Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

Армстронг Сью

«Им всем моя догадка понравилась, поэтому статья появилась в печати в 1977 году и вызвала довольно интересную реакцию, – продолжал Кирквуд. – Через пару лет я был на первой моей международной конференции по вопросам старения в Штатах. Один американский геронтолог там слегка набрался в баре, подошел ко мне, ткнул меня пальцем в грудь и сказал: „Том, та твоя статья в Nature – мы со студентами разбирали ее в нашем журнальном клубе пару месяцев назад. Давненько мы так не смеялись!“ Так что, можно сказать, идея принялась не вдруг…»

Теория Кирквуда наводит на тривиальный вопрос: если старение и смерть – результат стратегии намеренного износа, то есть нежелания природы вкладывать в поддержку клеток тела больше, чем нужно для более-менее удачного производства следующего поколения, то не тратятся ли долгоживущие виды на

содержание своих тел серьезнее? В 1977 году такие вещи нельзя было проверить. Но технологии развивались стремительно, и сегодня ученые могут наблюдать, что творится в отдельно взятых клетках в реальном времени. Один из аспирантов Кирквуда по имени Панкадж Капаи (которого мы еще встретим в этой книге) в 1999 году решил испытать теорию одноразовой сомы для своей диссертации. Взяв образцы кожи восьми видов млекопитающих с самой разной продолжительностью жизни, он вырастил их клетки в чашке Петри и обрушил на них самые разные напасти. Ожидалось, что клетки видов-долгожителей будут успешнее противостоять этим бедам, чем клетки более короткоживущих организмов. Что Капаи и увидел.

«Теория была подтверждена наилучшим образом, – рассказывает Кирквуд с улыбкой. – Работа Капаи стала стандартом для целого ряда дальнейших исследований, которые со временем проверили эту теорию различными способами. Они раз за разом подтверждали существование фундаментального свойства – приобретение долголетия осуществляется за счет затрат на более качественные механизмы поддержания и починки».

В 2004 году группа исследователей эмбриональных стволовых клеток сделала очень интересное открытие, ставшее дополнительным доводом в пользу теории одноразовой сомы. Эмбриональные стволовые клетки можно запрограммировать на превращение в любой тип специализированных клеток, необходимый телу. Ученые обнаружили, что эти ранние родоначальники всех прочих клеток бессмертны подобно половым клеткам. Они тоже могут делиться неограниченное число раз. Но Кирквуд и сторонники теории одноразовой сомы больше всего вдохновились данными, что за считаные дни после запуска программы превращения в специализированную клетку (процесс известен как дифференциация) весь набор обслуживающих ее механизмов разрушается. Эти механизмы включают инструменты починки ДНК и антиоксидантную защиту, предохраняющую наши клетки от вредных побочных продуктов обмена веществ (сжигающего сахара для получения энергии). «Для меня это был чрезвычайно радостный момент, – говорит Кирквуд, – потому что в той первой статье о теории одноразовой сомы я предсказал, что энергосберегающая стратегия, ограничивающая вложения в механизм исправления ошибок, [должна включиться] где-то в начале дифференциации соматических клеток из зародышевой линии». Минуту он помолчал, вспоминая прошлое, и затем хихикнул: «Вы знаете, в науке очень редки случаи, когда ты можешь сказать: „Я же говорил!“»

Теория Кирквуда предлагает ответ и на другой интригующий вопрос: раз все животные образованы из одних и тех же клеток, из одинаковых кирпичиков, почему так велик разброс в продолжительности жизни среди видов? Согласно теории одноразовой сомы, размер вложений в поддержание тела любого существа, а значит, и в продолжительность его жизни зависит от среды обитания. Когда выживание дается туго, естественный отбор будет предпочитать варианты генов, форсирующие взросление и размножение, вариантам, замедляющим эти жизненно важные события. Так, мыши, которые очень уязвимы для хищников, в природе обычно живут лишь считаные месяцы, в то время как такие же крохотные нетопыри – летучие мыши, которые могут уклониться от хищников, выписывая в воздухе фигуры высшего пилотажа, – живут до 16 лет.

Хотя в этой дискуссионной области науки у теории Кирквуда по-прежнему есть свои оппоненты, его теория одноразовой сомы (с доработками и поправками, появившимися за прошедшие годы) дает убедительное объяснение, почему происходит старение, а также стала основой многих идей о его механизмах. В 2013 году ряд ученых, специализирующихся на самых разных аспектах геронтологии, договорились для ясности и в помощь всем исследователям составить список «критериев старости», то есть свойств пожилых тел, «являющих общие признаки старения организмов, прежде всего млекопитающих». Они последовали примеру двух онкологов, которые в 2000 году, устав от разброда, создали перечень из шести определяющих «признаков рака» (в 2011

году их стало 10), что дало важный импульс для развития их дисциплины.

Что касается признаков старости, то геронтологи во главе с Карлосом Лопесом-Отином из Университета Овьедо в Испании поставили три условия: признак должен проявляться при нормальном старении; усиленный в экспериментальных условиях, он должен ускорять нормальное старение; нейтрализованный экспериментально, должен, наоборот, замедлять нормальное старение и увеличивать продолжительность жизни.

Оказалось, что этим условиям соответствуют девять признаков:

1. Нестабильность генома. Причина – накопление генетических повреждений на протяжении всей жизни; вредные факторы могут быть самые разные, внутриклеточные и внеклеточные, например ошибки копирования ДНК при делении, действие токсичных отходов при производстве энергии в клетках или физические, химические и биологические воздействия извне.

2. Изнашивание теломер. Постепенное укорачивание теломер – защитных колпачков на концах хромосом, которые часто сравнивают с пластмассовыми наконечниками шнурков. Каждый раз при делении клетки и копировании хромосом теломеры теряют немного материала на концах и укорачиваются. Когда они становятся слишком короткими для стабильности хромосомы, клетка прекращает деление и ее природа и функции меняются.

3. Эпигенетические изменения. В каждой клетке содержится полный комплект генов нашей ДНК, но отдельные гены активируются только тогда и там, где для них есть работа. В остальное время они просто спокойно сидят в ДНК. Работа генов управляется сложными химическими соединениями и белками, которые могут прикрепляться к ДНК и включать-выключать гены, а также регулировать их работу. Все вместе эти соединения и белки образуют эпигеном, который в течение жизни накапливает изъяны. Эти изъяны, в свою очередь, влияют на работу генов.

4. Потеря протеостаза. Клетки содержат огромное количество белков, являющихся продуктами активации генов и исполняющих почти все биологические функции в наших организмах. Протеостаз – процесс, которым клетка упорядочивает эту потенциально неуправляемую массу отдельных белков, каждый из которых в противном случае следовал бы собственным интересам.

5. Разбалансировка распознавания питательных веществ. В ходе эволюции клетки выработали изощренные механизмы для того, чтобы сделать максимальное количество питательных веществ доступными для получения энергии и в качестве материала для роста. Эти механизмы полагаются на датчики, постоянно подающие сигналы о текущем пищевом балансе организма.

6. Митохондриальная дисфункция. Митохондрии – «батарейки» клеток. Эти органеллы присутствуют в больших количествах во всех клетках млекопитающих, кроме зрелых красных кровяных телец. Они заняты в основном поглощением питательных веществ (сахаров и жиров) из клеток и расщеплением их для получения энергии.

7. Клеточное старение. После определенного числа делений клетки теряют эту способность, что измеряется сокращением теломер на концах их хромосом, и погружаются в стадию постоянного покоя, известную как старение (сенесценция). Кроме укорочения теломер, другие факторы, в частности необратимые повреждения ДНК или эпигенетические изменения, тоже способны приводить клетки к биологическому старению.

8. Истощение запаса стволовых клеток. Взрослые стволовые клетки – это недифференцированные клетки, хранящиеся в запасе для починки и поддержания функций тела. Они припрятаны в большинстве тканей и органов и могут быть запрограммированы на замену погибших или поврежденных клеток окружающей ткани. С годами эти резервы снижаются.

9. Изменение коммуникации клеток тела. Это главным образом результат хронического слабовыраженного воспаления тканей.

Перечисленные здесь признаки описывают распространенные универсальные свойства старения, и они снабжают исследователей четкими ориентирами, когда те, закатав рукава, приступают к исследованию. Но что все ученые, следующие по любому из этих путей, разделяют со своими коллегами, так это желание узнать, с чего начинается старение в целом и где искать «главный рубильник», которым природа запускает этот процесс.