Антитромботическая терапия в клинике внутренних болезней

Линчак Руслан

Антитромбин III является основным ингибитором тромбина, факторов Xа и IXа. Совместно с гепарином АТ-III инактивирует сериновые протеазы, а именно тромбин и все предшествующие его образованию активированные факторы свертывания крови путем образования с ними неактивных стехиометрических комплексов. Скорость нейтрализации сериновых протеаз антитромбином III при отсутствии гепарина невелика и увеличивается в его присутствии в 1000- 100000 раз [4].

1.4. Фибринолиз. Значение и этапы

Наряду с компонентами, проявляющими ингибиторное действие, гуморальная система также включает в себя и фибринолитический механизм, направленный

уже на растворение фибринового сгустка. Фибринолиз является основным эндогенным механизмом, предотвращающим тромбообразование и являющимся конечной стадией в репаративном процессе. Активным его ферментом является плазмин, который образуется из своего предшественника плазминогена в результате ряда последовательных реакций, индуцируемых аналогично активации свертывания крови внешним и внутренним путем [6].

При внешнем пути активации плазминоген протеолитически превращается в плазмин под действием тканевого активатора плазминогена (t-PA), который синтезируется эндотелиальными клетками стенки сосуда и затем секретируется в плазму. Синтез t-PA происходит постоянно, однако под действием тромбина, адреналина, физической нагрузки, стресса его секреция усиливается в несколько раз. При внутреннем пути активация фибринолиза вызывается фактором XIIа, который активизируется при контакте крови с поверхностью поврежденного сосуда. В этом случае фактор XIIа в присутствии высокомолекулярного кининогена превращает плазминоген в плазмин. Кроме этого, активация плазминогена может происходить и за счет активатора урокиназного типа (u-РА), который, в отличие от тканевого активатора, не имеет сродства к фибрину. При этом он связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток, в частности, эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба [4, 6].

Лизис нерастворимого фибрина под действием плазмина сопровождается образованием продуктов деградации фибрина (ПДФ) – D-D-димеры, D-E-D-тримеры, избыток содержания которых свидетельствует об активации фибриногенолиза. Степень нарастания ПДФ коррелирует с уровнем тромбинемии, выраженностью ДВС-синдрома и с массивностью поражения легочного русла при тромбоэмболии легочной артерии [5].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ I.

Основные принципы профилактики и лечения тромбозов: В таблицах и схемах / Под ред. О. Н. Ткачевой. – М.: Медицина, 2013. 206 с.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А.Г. Гилмана, редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ. – М., Практика, 2006. 1648 с.

Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. – М.: Издательство «Ньюдиамед», 2004. 140 с.

Баркаган З.С., Момот А.П. – Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 2-е дополненное. – М.: "Ньюдиамед", 2001. 296 с.

Основы клинической физиологии системы свертывания и противосвертывания. Методы медикаментозного управления гемостазом / Под ред. академика Ю.Л. Шевченко. – М., 2008. 96 с.

Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. – М.; изд. «Культура и спорт». 1999. 464 с.

Глава вторая. Основные классы препаратов, влияющих на систему гемостаза

2.1. Антиагреганты

– препараты, подавляющие агрегацию тромбоцитов [1, 2]. По механизму действия условно делятся на два класса:

А. Препараты, ингибирующие

активность ферментов тромбоцитов:

Ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кислота)

Ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, пентоксифиллин, цилостазол, трифлузал)

Б. Препараты, блокирующие рецепторы тромбоцитов:

Блокаторы P2Y₁₂ рецепторов (тиклопидин, клопидогрел, празугрел, тикагрелор, кангрелор, элиногрел)

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан)

Блокаторы рецепторов к тромбину (ворапаксар, атопаксар)

АЦЕТИЛСАЦИЛИЛОВАЯ КИСЛОВА (АСПИРИН) применяется в кардиологии для кардиоваскулярной профилактики с 60-х годов XX столетия [3].

Механизм действия аспирина заключается в необратимом и неизбирательном ингибировании ЦОГ – ключевого фермента синтеза простагландинов и мощного проагреганта ТхА2. Низкие дозы аспирина селективно ингибируют ЦОГ-1, оказывая антиагрегантный эффект, в то время как высокие дозы ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, оказывая противовоспалительное и анальгетическое действие. Максимальный антиагрегантный эффект достигается при приёме аспирина в дозе 75-100 мг, дальнейшее увеличение дозы не приводит к повышению эффективности, но увеличивает риск побочных эффектов, в частности, кровотечений. Так как аспирин блокирует ЦОГ необратимо, это позволяет принимать его один раз в день, несмотря на быстрый период полуэлиминации (15-20 мин). Восстановление функции тромбоцитов после отмены аспирина прямо связано с периодом жизни тромбоцитов в крови, составляющем около 7-9 дней. Ежедневно мегакариоциты генерируют около 10-12% новых тромбоцитов, поэтому практически исходный уровень гемостаза может восстановиться через 3-4 дня после последней дозы аспирина у пациентов с нормальной функцией костного мозга [2, 4, 5].

ДИПИРИДАМОЛ является производным пиридопиримидина, оказывает антиагрегантное и вазодилататорное действие [4].

Механизм действия дипиридамола реализуется в нескольких направлениях. Он ингибирует фосфодиэстеразу, блокирует обратный захват аденозина и ингибирует синтез ТхА2. Ингибируя аденозиндезаминазу, димиридамол повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов – аденозина и цАМФ, стимулирует выделение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведёт к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Дипиридамол в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию, удлиняет продолжительность циркуляции тромбоцитов. Расширяет коронарные артериолы, потому у пациентов с коронарным синдромом он может спровоцировать «синдром обкрадывания». Умеренно снижает системное АД.

КЛОПИДОГРЕЛ – производное тиенопиридина, в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет агрегацию тромбоцитов. В клинической практике применяется с 1998 г. [2, 3]

Механизм действия клопидогрела связан с его способностью селективно и необратимо блокировать P2Y₁₂– рецепторы тромбоцитов, уменьшать АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Начало ингибиторного эффекта на агрегацию тромбоцитов имеет дозозависимый характер, нагрузочная доза препарата 600 мг подавляет агрегацию через 2-3 ч после приема, доза в 300 мг – через 4-6 часов. Максимальное действие развивается через 4-7 суток курсового лечения в суточной дозе 75 мг, агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10 сут.) [1].