Биохимия старения

Канунго М. С.

7. Популяция клеток в ткани мишени может измениться, и в результате этого может измениться ответ на действие гормонов. Если ткань содержит гетерогенную популяцию клеток, как, например, мозг и печень, с возрастом может изменяться соотношение равных клеток. Может происходить гибель клеток, как это наблюдается для нейронов и мышечных клеток. В тех тканях, в которых клетки делятся на протяжении всей жизни (например, в печени, костном мозгу и эпителиальной ткани), с возрастом может изменяться скорость деления, а также соотношение клеток, находящихся в разных фазах клеточного цикла.

8. С возрастом может меняться проницаемость клеточных и (или) ядерных мембран, что приводит к изменению способности гормона проникать в клетку.

Опубликован ряд обзоров, посвященных некоторым проблемам, связанным с изменением действия гормонов с возрастом [1, 2, 6, 23, 26, 51–53]. Внимание исследователей, занимающихся этими проблемами, привлекают следующие направления: а) измерение содержания гормонов в крови; б) измерение количества

рецепторов различных гормонов в тканях-мишенях; в) ответ тканей-мишеней на действие специфических гормонов. Каждый из этих параметров зависит от одного или многих факторов. Например, изменение содержания гормона, циркулирующего в крови, может быть вызвано изменением либо его обмена, процессинга или секреции, либо содержания сывороточного белка, с которым связан гормон. Аналогичным образом изменение уровня белка-рецептора может определяться транскрипцией специфического гена, трансляцией соответствующей мРНК и факторами, которые стимулируют или ингибируют эти: процессы. Кроме того, присутствие эффекторов, вероятно, связывающихся с белком, может в свою очередь повлиять на его связывание с гормоном. В разные периоды жизни ответ ткани или клетки на действие эндогенного или введение экзогенного гормона может быть различным. Причиной могут служить различные факторы, например изменения в транспорте и доставке гормона в ткани-мишени, изменения в содержании белка-рецептора, изменения в хроматине или изменения в процессах транскрипции и трансляции. Основная функция гормона — вызвать ответ ткани в нужный момент времени, но, как следует из предыдущего рассмотрения, она зависит от нескольких взаимодействующих между собой факторов.

Содержание гормонов

В табл. 5.1 охарактеризованы изменения содержания различных гормонов в крови млекопитающих в старческом возрасте. Установлено, в частности, что уровень стероидных гормонов падает. Два из них — эстроген и тестостерон — не только ответственны за появление репродуктивной способности, но и необходимы для сохранения этой способности и соответствующих половых качеств. Если в старческом возрасте их содержание падает, то можно ожидать, что уменьшается способность к воспроизведению и изменяются связанные с ней качества. Возникает вопрос: почему уровень этих гормонов падает? Происходит ли это из-за уменьшения количества ферментов, необходимых для их синтеза в гонадах, или из-за уменьшения количества тронных гормонов в гипофизе? Глюкокортикоиды из коры надпочечника необходимы для метаболизма углеводов и белков, и уменьшение их количества в старческом возрасте может привести к нарушению метаболизма.

Таблица 5.1. Содержание гормонов и их рецепторов и уровень ответа тканей-мишеней в старческом возрасте по сравнению со средним возрастом

_{¹⁾ Большая часть данных, за исключением указанных, взята из работ [26, 53].}

_{²⁾ ^ увеличение; V уменьшение; <--> изменений нет.}

Содержание изученных до сих пор многочисленных пептидных гормонов к старости, по-видимому, не меняется (табл. 5.2), хотя и претерпевает изменения в ранний период жизни. Например, показано, что у крыс уровень эндорфина быстро растет в возрасте от 5-й до 10-й нед, а затем остается постоянным до 25 нед [7]. Затем он уменьшается и вскоре достигает плато, причем его величина для крыс среднего и старшего возраста одна и та же. Значение изменений в количестве эндорфина в ранний период жизни еще подлежит уточнению. У карликовых мышей, живущих очень мало (средняя продолжительность их жизни составляет 4–5 мес), в отличие от нормальных мышей гормон роста и пролактин не синтезируются [56]. Это может быть причиной замедленного роста мышей, но, каким образом укорачивается продолжительность их жизни, неизвестно. Карликовые мыши являются мутантами, и отсутствие у них синтеза пептидных гормонов может объясняться одним или несколькими повреждениями гипофиза. Обычно количество большинства пептидных гормонов по окончании репродуктивного периода не меняется.

Таблица 5.2. Содержание гормонов и их рецепторов и уровень ответа тканей-мишеней в старческом возрасте по сравнению со средним возрастом¹

_{¹⁾ Данные}

взяты из работ [6, 23, 26, 53].

_{²⁾ ^ увеличение; V уменьшение; <--> без изменений.}

_{³⁾ АЦ — аденилатциклаза.}

Для некоторых стероидных и пептидных гормонов обнаружены циркадные ритмы в их содержании. Поэтому для измерения их количества существенно время, в которое отбирают пробы крови. Как было показано для некоторых ферментов, сами ритмы с возрастом меняются (рис. 5.7) [38]. На уровень гормонов в крови оказывают влияние некоторые процессы обратной связи, инициируемые в гипоталамусе, а они в свою очередь могут зависеть от ряда внешних факторов. Ответ гипоталамуса на их действие может изменяться с возрастом, и при этом меняется содержание гормонов. Следует иметь в виду еще одно важное обстоятельство: некоторые измерения содержания гормонов в крови проводили с помощью недостаточно чувствительных методов, поэтому данные об их количестве противоречивы.

Рис. 5.7. Активность ацетилхолинэстеразы из мозга незрелых и зрелых крыс.

_{I — крысы в возрасте 7 нед; II — 35 нед [38]}

Содержание рецепторов гормонов

Из табл. 5.1 и 5.2 видно, что содержание рецепторов большинства гормонов, будь то стероидные или пептидные гормоны, в старческом возрасте падает. Сродство рецепторов к соответствующим гормонам измеряли лишь в нескольких случаях. Уменьшение количества белка-рецептора может быть обусловлено либо уменьшением транскрипции его гена, либо уменьшением трансляции его мРНК, либо большей степенью деградации самого рецептора. Способность хроматина из яйцевода цыплят связывать рецепторы прогестерона в ходе развития меняется [59]. Было показано, что введение прогестерона индуцирует синтез его рецептора. Таким образом, концентрация рецепторов в клетках-мишенях может определяться уровнем гормонов. Низкое содержание эстрогена в крови старых крыс-самок хорошо согласуется с низким содержанием его рецептора в мозгу [30]. Это означает, что клетки-мишени первоначальна могут содержать небольшое количество молекул рецепторов, которые стимулируют свой собственный синтез. Связывание небольшого числа молекул рецепторов с гормонами, возможно, стимулирует транскрипцию мРНК этих рецепторов, что приводит к синтезу нового количества рецепторов. Это может оказаться необходимым, если на какой-либо специфической стадии жизни повысится содержание какого-либо гормона.

В ряде работ было измерено содержание рецепторов стероидных гормонов в некоторых тканях. Эти гормоны индуцируют синтез ряда ферментов у молодых животных, но не индуцируют у старых. Одной из причин нарушения индукции может являться уменьшение уровня рецепторов. Кроме того, было установлено, что сила ответа ткани на действие стероидного гормона прямо пропорциональна количеству стероида, связанного с рецептором [5, 8, 19, 54]. Оказалось, что содержание ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в полушариях головного мозга после овариэктомии уменьшается у молодых и взрослых крыс, но не меняется у старых животных (80 нед). При введении этим крысам 17-эстрадиола в количестве 10 мкг на 100 г веса тела содержание фермента возрастало у молодых крыс вдвое, а у взрослых в меньшей степени. У старых животных индукции фермента не наблюдалось [38]. Содержание рецептора 17-эстрадиола измеряли путем инкубации ³Н-эстрадиола с цитозолем из мозгового полушария крыс-самок разного возраста. Было обнаружено, что сродство рецептора к гормону в старом возрасте значительно снижается (рис. 5.8) [30].

Рис. 5.8. Полученный с помощью хроматографии на сефадексе G-25-80 профиль элюции меченого белка (комплекс ³Н-эстрадиол — белок) (I) и всего белка (II). Цитозоль полушария мозга крыс в возрасте 7 нед после овариэктомии (А), 44 нед (Б) и 108 нед (В) [30]

Причиной уменьшения синтеза специфических белков-рецепторов может быть снижение в старческом возрасте содержания 17-эстрадиола. В таком случае, можно ли увеличить содержание рецептора эстрадиола у старых крыс путем введения им гормона в количестве, равном его содержанию у животных среднего возраста? Если это возможно, то восстановятся ли при этом эстрадиол-зависимые функции, которые нарушаются в старческом возрасте?