Биологически активные
Шрифт:
Был ли на самом деле таким вот способом убит хотя бы один медведь, сказать не берусь, в конце концов, всякий охотничий рассказ воспринимается нами с некоторым скепсисом. Но это и неважно, вся эта история вспоминалась здесь совершенно по другому поводу: обратите внимание, всю работу, необходимую для того, чтобы убить медведя, проделывает сам медведь. Сам колотит себя по голове, сам нанизывает себя на кол...
Так вот, очень часто некоторое соединение само по себе практически нетоксично. В организме, однако, оно подвергается различным превращениям, в результате которых образуется уже сильно токсичный агент. Организм сам приготовил себе яд из как будто безобидного вещества!
Растет, например, в Южной Африке несколько видов растений рода
В период колонизации Южной Африки туземцы использовали такие семена для отравления колодцев и других источников воды, изготовляли из них яд для стрел. Естественно, эти растения привлекли внимание биохимиков и токсикологов; удалось выделить ядовитое начало, содержащееся в них. Это оказалась омега-фторпальмитиновая кислота, соединение, представляющее собой довольно длинную углеводородную цепочку типа полиэтилена, несущую на одном конце карбоксильную группу, на другом – фтор:
F–CH 2–CH 2–...CH 2–COOH.
Метиленовая группа –CH 2– повторяется в этой формуле 15 раз.
Токсиколог Саундерс стал исследовать и другие соединения этого ряда – укорачивая или удлиняя углеводородную цепочку, благо синтез их не очень сложен. Его изыскания, в общем немудреные, даже в определенном смысле стандартные (первая и наиболее естественная мысль, которая приходит в голову специалисту: поварьировать длину углеводородной цепочки и посмотреть, каков будет эффект), дали странный и совершенно неожиданный результат.
Обычно оказывается, что существует некоторая – оптимальная, что ли, – длина цепочки, обеспечивающая наибольшую активность соединения; вспомним хотя бы недавний пример с эпсилон-аминокапроновой кислотой. В ряду же соединений вида F–(CH 2) n–COOH токсичность совершенно не зависела от длины цепочки, а лишь от того, было ли количество метиленовых групп –CH 2– в ней четным или нечетным. Ибо токсичными, причем в одинаковой степени, были лишь те соединения, у которых n– нечетное.
Объяснение можно найти, рассмотрев протекающие в организме пути окисления жирных кислот – соединений, очень сходных с рассматриваемыми, но не содержащих, конечно, в своем составе никакого атома фтора. Их распад (разумеется, под действием особых ферментов) осуществляется по такой схеме: в результате реакции, протекающей в несколько этапов, карбоксильная группа вместе со следующей за ней метиленовой группой отделяется от остальной части молекулы с образованием уксусной кислоты; следующая же в цепи метиленовая группа оказывается окисленной до карбоксила.
Таким образом, получается соединение того же вида, но содержащее в углеводородной цепочке на две метиленовые группы меньше. Оно, в свою очередь, подвергается окислению по тому же механизму и т.д.
Та же судьба постигает в организме и омега-фторорганические кислоты. Атом фтора на противоположном от карбоксила конце молекулы, видно, не мешает ферментам, осуществляющим описанный процесс. В результате, когда произойдет последнее отщепление молекулы уксусной кислоты, остаток будет представлять собой либо сравнительно безвредную фторпропионовую кислоту – если число групп – CH 2– было четным, либо – крайне токсичную фторуксусную – при нечетном n. Одураченные ферментные системы трудолюбиво готовили для организма страшный яд.
Ибо фторуксусная кислота – соединение действительно очень ядовитое. Нескольких ее капель достаточно, чтобы умертвить лошадь. Более того, участник такого эксперимента сообщил, что собака, поевшая мяса этой лошади, сама тоже
Один из наиболее распространенных путей превращения уксусной кислоты в организме связан с процессом дыхания и выглядит следующим образом. Молекула уксусной кислоты конденсируется с молекулой щавелеуксусной кислоты, HOOC–CO–CH 2–COOH. В результате образуется лимонная кислота (цитрат): HOOC–CH 2–(OH)C(COOH)–CH 2–COOH, которая под действием фермента аконитазы превращается в цис-аконитовую кислоту HOOC–CH = C(COOH)–CH 2–COOH. Описанная последовательность реакций – это фрагмент важнейшего и универсального процесса дыхания – цикла карбоновых кислот (цикла Кребса). Очевидно, каждая его стадия контролируется специальным ферментом. Так вот, фермент, «работающий» на первой, «не замечает» того факта, что вместо одного из атомов водорода в молекуле фторуксусной кислоты имеется атом фтора. Зато следующий фермент, превращающий цитрат в аконитовую кислоту, – аконитаза именно из-за наличия атома фтора вместо водорода образует с синтезированным фторцитратом необратимый комплекс и инактивируется.
Здесь обманутые ферменты действуют в роли саботажников. Можно, однако, используя все тот же эффект молекулярной мимикрии, заставить их выступить в роли бракоделов.
Рассмотрим этот случай на примере механизмов действия сульфаниламидов: группы соединений, хорошо всем нам известных, увы, не только по книжкам. Стрептоцид, сульгин, уросульфан, норсульфазол, сульфадимизин, фталазол – мало у кого эти названия ассоциируются с какими-то приятными воспоминаниями.
Все это – препараты противобактериального действия. Структура простейшего из этих соединений, стрептоцида, довольно легко может быть описана словесно (постараюсь все же избежать появления в тексте структурных формул). Итак, представьте себе молекулу анилина: бензольное кольцо, к одному из углеродных атомов которого присоединена аминогруппа –NH 2. К атому, расположенному в точности напротив, присоединен амид сульфогруппы, то есть –SO 2NH 2. Вот и весь стрептоцид как есть.
Попав в организм бактерии, стрептоцид начинает работать под парааминобензойную кислоту. Они и впрямь довольно похожи, молекула парааминобензойной кислоты отличается от стрептоцида лишь тем, что вместо амида сульфогруппы у нее находится карбоксил –COOH.
Парааминобензойная кислота необходима для синтеза фолиевой кислоты и ее производных – непременных участников многих ферментативных процессов, в частности, связанных с переносом метальных групп. Организм человека не может синтезировать фолиевую кислоту, а бактерии – могут. Их ферменты, работающие на этом участке, не умеют отличать парааминобензойную кислоту от стрептоцида, в результате получается соединение, удивительно напоминающее фолиевую кислоту, и только в одном месте вместо пептидной связи –CO–NH– связь иного рода –SO 2NH–. Однако этого различия уже достаточно, чтобы второе соединение не могло выполнять функцию фолиевой кислоты в соответствующих процессах. Словом, повторяется история ильф-и-петровского гусара-одиночки Полесова, соорудившего, как известно, «стационарный двигатель, который был очень похож на настоящий, только не работал».
Человеку же стрептоцид безвреден, поскольку, как говорилось, в его организме синтез фолиевой кислоты не происходит, он должен получать ее в готовом виде. Вот вам, пожалуйста, польза иждивенчества...
Глава 3. Химическая регуляция в организме
В симпатичном, ныне уже полузабытом фильме «Первая перчатка» на экране время от времени появлялась несколько окарикатуренная дамочка – мама боксера-тяжеловеса, страстно мечтающая о том, чтобы сынок ее оставил столь варварский вид спорта и занялся, к примеру, теннисом. Всякий разговор она начинала словами: