Биологические основы старения и долголетия

Виленчик Михаил Маркович

Так, ухудшение реакции старых клеток на действие митогенных факторов — одна из основных причин снижения их пролиферативной активности и, вероятно, жизнеспособности, Известно также, что фибробласты кожи новорожденных более чувствительны, чем фибробласты взрослых доноров, к стимулирующему рост действию таких факторов роста, как эпидермальный или тромбоцитарный, а также инсулин. Не только фибробласты кожи, но и кератиноциты новорожденных делятся in vitro более интенсивно, чем кератиноциты взрослых людей, и первые более чувствительны, чем вторые, к стимулирующему рост действию фактора роста кератиноцитов и эпидермального фактора роста (ЭФР). Таким образом, есть основание полагать, что снижение пролиферативной активности и фибробластов и кератиноцитов, происходящее при их старении, связано с возрастным снижением реакции этих клеток на факторы роста, присутствующие

в среде роста.

В заживлении ран существенное значение, вероятно, имеет также стимуляция деления фибробластов под влиянием ЭФР. Поэтому весьма важны данные Р. Д. Фихлинса с сотрудниками из Вистарского института анатомии и биологии в Филадельфии о том, что при старении in vitro диплоидных фибробластов человека их реактивность, способность к стимуляции синтеза ДНК под влиянием ЭФР снижаются. Исследования рецепторов к этому фактору, выделенных из фибробластов различных пассажей, показали, что при старении клеток эти рецепторы теряли способность фосфорилировать тирозины белков.

Приведенные данные находятся в соответствии с результатами исследований Юкиаки Курода из Национального института генетики Японии. Он обнаружил, что добавление ЭФР к культурам "молодых" фибробластов человека ускоряет их деление, причем начинают делиться даже клетки, ранее переставшие делиться. Но стимулировать деление клеток старых культур путем добавления к ним факторов роста не удалось.

Что касается неделящихся клеток, то особое значение в старении, по-видимому, имеет изменение их мембран в области контактов (синапсов). Известно, что нарушение структуры и функции этих мембран может снижать скорость и точность передачи информации в нервной системе, что наблюдали в процессе старения и животных, и человека. Последний абзац, взятый из первого издания этой книги, теперь также можно продолжить приведением конкретных фактов, подтверждающих сформулированное в нем предположение об особой чувствительности синаптических мембран к старению и свидетельствующих, сколь бурно, развиваются исследования в рассматриваемой области знаний. При сравнении нервных окончаний крыс в возрасте 5–7 или 23–25 месяцев обнаружены существенные различия их синаптических мембран. Авторы этой работы полагают, что в результате таких изменений нарушается не только функция нервных окончаний, но и жизнеспособность самой нервной клетки, так как при этом в ней увеличивается содержание ионизованного кальция, а это может стать причиной возрастной (спонтанной) гибели нейронов. Подобно тому как в нарушении регуляции митотической активности делящихся клеток имеет значение изменение ее рецепторов, так и уменьшение числа или модификация структуры рецепторов нервных клеток может быть одним из определяющих факторов старения этих клеток.

Значительное количество информации получено относительно следующих видов рецепторов нейромедиаторов: -адренергических, холинергических и дофаминовых. Обнаружено, что при старении уменьшается число рецепторов по крайней мере в некоторых отделах головного мозга человека и грызунов. Уменьшение количества рецепторов нейромедиатора ацетилхолина (холинергических рецепторов) в коре и гиппокампе пожилых людей может быть биологической основой снижения их способности к запоминанию. Следовательно, возрастные изменения рецепторов можно скоррелировать с функциональными нарушениями. Уменьшение рецепторов для нейромедиаторов связывают с утратой синаптических контактов, отростков или нейронов, причем потеря рецепторов может быть как следствием разрушения этих структур, так, возможно, и причиной такого разрушения, поскольку в некоторых медиаторных системах возрастная потеря рецепторов предшествует возрастным анатомическим изменениям.

Уменьшение при старении чувствительности мембран клеток головного мозга к нейромедиаторам также объясняют уменьшением содержания в них соответствующих рецепторов. В частности, значительно снижается количество дофаминовых рецепторов, связанных с аденилатциклазой. Содержание периферических дофаминовых рецепторов такого типа (например, в почечной артерии кроликов) при старении также значительно уменьшается.

В клетках мозга, вероятно, снижено не только число, но и скорость синтеза адренорецепторов. Так, скорость появления новых мест связывания лигандов, взаимодействующих с такими рецепторами, в гипоталамусе и коре мозга 24-месячных крыс значительно меньше, чем в тех же органах 3-месячных животных. Эти данные были получены Луисом Гринбергом с соавторами из отдела фармакологии медицинского колледжа в Пенсильвании и

в Институте психиатрии в Филадельфии. А Георг Рот и Джаклин Генри из лаборатории молекулярных и клеточных исследований Балтиморского геронтологического центра (США) обнаружили снижение на 30 % скорости синтеза дофаминовых рецепторов в стриатуме (полосатом теле) головного мозга 24-25-месячных крыс по сравнению с 3-6-месячными.

В Национальном институте старения в Балтиморе были исследованы молекулярные механизмы снижения при старении способности тканей адекватно реагировать на гормоны и нейромедиаторы. Оказалось, что это снижение может быть обусловлено изменением количества и, возможно, структуры и функции определенных рецепторов. Так, в одной из структур головного мозга (полосатом теле) обнаружено снижение количества дофаминовых рецепторов. В гипофизе же снижается число рецепторов к эстрогенам А у рецепторов, расположенных в слюнной железе и специфически реагирующих с катехоламинами, при старении уменьшается эта реакционная способность. Следующие после взаимодействия рецептора со "своим" биологически активным веществом реакции также могут нарушаться при старении. Такое нарушение обнаружено в гипофизе при исследовании реакций, инициируемых взаимодействием эстрогенов со своими рецепторами.

Получены также данные, подтверждающие предположение о том, что снижение способности матки у старых крыс реагировать на воздействие эстрогена является следствием потери рецепторов или ослабления их активности. Таким образом, обнаруживается общая закономерность старения — снижение концентрации рецепторов нейромедиаторов и гормонов (мембранных или находящихся в цитоплазме) в различных клетках. Однако из этого правила имеются исключения. Одно из них обнаружилось при анализе данных работы Малана Кольга с сотрудниками из отдела фармакологии в университете Охио (США). Из такого анализа следует, что мочевой пузырь самцов старых крыс (возраст 29 месяцев) более чувствителен к холинергическим стимулам, и это обусловлено увеличением в клетках мочевого пузыря по сравнению с аналогичными клетками 7-месячных крыс количества мускариновых холинергических рецепторов.

Особенно резкие изменения функции мембран можно наблюдать при старении клеток крови эритроцитов, которые живут в организме недолго (например, в организме человека — несколько месяцев).

В последние годы при исследовании старения и этих клеток обнаружено изменение их рецепторов. Количество инсулиновых рецепторов на эритроцитах определяли радиохимическим методом по связыванию с ними инсулина, меченного йодом-125. Оказалось, что фракция самых молодых клеток содержит наибольшее количество рецепторов. В процессе созревания ретикулоцитов концентрация рецепторов в них уменьшалась очень быстро. По мере же старения зрелых эритроцитов количество рецепторов уменьшалось экспоненциально с полупериодом около 40 дней.

Исходя из термодинамики можно предвидеть спонтанное образование прочных комплексов или даже ковалентных сшивок между мембранными белками, причем такой процесс ускоряется под влиянием перекисей липидов мембран. Поскольку количество последних при старении возрастает, то, вероятно, с возрастом увеличивается и скорость спонтанного "сшивания" мембранных белков, особенно если скорость метаболизма таких белков замедлена. Все это приводит к предположению, что при старении различных клеток в их мембранах, в первую очередь — в мембранах неделящихся клеток, возрастает часть (фракция) высокомолекулярных белков, образуемых в результате сшивания мембранных белков.

А. Бовелли с сотрудниками обнаружили в 1984 году, что в ходе старения эритроцитов на их поверхности появляются ассоциаты белков, скрепленные дисульфидными мостиками и локализованные в мембране. Такие ассоциаты, вероятно, образуются в результате протеолиза и окисления других мембранных или даже цитоплазматических белков. При добавлении к "молодым" эритроцитам АТФ или глутатиона (одного из природных антиоксидантов) в физиологических концентрациях процесс образования в мембране ковалентно сшитых комплексов белков резко ингибируется. Этот факт представляет даже практический интерес. Ведь при хранении крови требуется в максимальной степени сберечь эритроциты, не дать им "постареть". Значит, с этой целью можно попытаться использовать также физиологические концентрации АТФ и(или) глутатиона. Есть основания полагать, что такие вещества окажут благотворное действие и на организм — реципиент донорской крови. Но конечно, эти теоретические предположения должны быть дополнены проверкой их справедливости на различных животных, включая обезьян.