Диалоги (сентябрь 2003 г.)

Гордон Александр Гарриевич

Далее – зависимость ответа от начальных характеристик биологического объекта. На этом погорел Бенвенисто. Если бы он знал, какие характеристики важны, он бы сказал: вот у вас два эксперимента, они не проходят, потому что на самом деле начальные условия – разные. Но когда люди уже стали специально это изучать, то что они показали? Если вы берете случай, когда у вас много данного вещества, и действуете малыми дозами, вы можете привести к уменьшению этого количества, а когда у вас мало – к увеличению. Я называю это правило «орут», когда едет милицейская машина и оттуда говорят: «80 километров!» Кто меньше, тот должен подтянуться, кто больше, тот должен немножко опуститься. Такая же ситуация и здесь. То есть эффект будет зависеть от того, на что вы действуете. Это тоже очень важный момент –

важный момент именно для сигнала. Если бы мы с вами просто поглощали мясо, то дело сводилось бы к тому – наелся ты или нет? можешь есть или нет? А если есть сигнал, то он может приводить к желанию большему или, наоборот, – к отвращению…

А.Г. То есть здесь аналогия такая: если запах мяса слышит вегетарианец или сытый человек, у него не возникает…

Е.Б. Совершенно верно, могут быть разные ответы. И наконец – расслоение эффекта. Это вещь, которая очень важна в практическом плане. Например, у вас есть препарат, который обладает пятью разными свойствами. И они все действуют одновременно. А это неприятно – например, какой-нибудь наркотик одновременно вызывает зависимость. А если не вызывает зависимость – может и не действовать. Так вот, когда вы начинаете уменьшать концентрацию, то для каждого свойства может быть пик в разных местах. И тогда вы их разделите. Нам удалось разделить действие в случае феназепама, я потом покажу эту картинку. Феназепам был ночным транквилизатором, его в Институте фармакологии делали под руководством Сергеевой и Ворониной. Почему он ночной транквилизатор? Потому что он расслабляет мышцы, вызывает ощущение сонливости и так далее. Вы не можете дать его людям как транквилизатор днем, потому что если они его примут днем, могут попасть и в аварию и так далее. А когда вы его даете в маленькой дозе, то у вас сонливость остается в одном концентрационном месте, миорелаксация – в другом, и вы имеете уже как бы новый препарат, который лишен ненужных свойств. И мы его уже записали в патенте как дневной транквилизатор.

А.Г. Хотя химический состав тот же самый. Только концентрацией отличается.

Е.Б. Да. Ну, может быть, там есть какие-то и примеси, но дело не в этом. Дело именно в том, что для каждого свойства есть своя собственная зависимость.

Очень важным моментом является то, что после действия сверхмалых доз увеличивается чувствительность биообъектов ко всем другим факторам. То есть, если вы живете в такой среде, где много всяких химических выбросов, то вы можете очень слабыми дозами повысить эту чувствительность. Но это вопрос больше для практики.

Можно попросить следующий слайд показать? Дальше я не будут останавливаться подробно, результаты каждый раз одни и те же. Это я делаю только для того, чтобы вы поверили, что мы провели не один-два опыта, а действительно громадное количество самых разных экспериментов.

А.Г. И характерные пики сохраняются везде.

Е.Б. Да. Вот пестициды, например. И вы видите, что разница в 6-8 порядков – а одно и то же действие. Например, там может быть стимуляция, эффект стимуляции то же будет разный, будут опять же эти обыкновенные кривые. Это пример того, как пестициды могут действовать в дозах на насколько порядков меньше. Я вам могу сказать, в качестве небольшого отступления, что мы вели работу с «Дюпоном», и получилось, что их препараты, их пестициды можно было употреблять в концентрации на много порядков ниже и получать один и тот же эффект. И они нам все время говорили: «Пришлите нам данные, мы их обдумаем», но на самом деле просто сказали, что они не будут их публиковать, чтобы…

А.Г. Им же невыгодно.

Е.Б. Ну, знаете, можно было бы сделать и выгодным: повысишь цену, а давать будешь в меньшем количестве. Давайте просмотрим быстро несколько слайдов.

А.Г. Здесь я вижу графики, на которых пониженные концентрации вызывают даже больший эффект, чем высокие.

Е.Б. Да, совершенно верно. Мы можем добиться даже совершенно нового эффекта, как в случае феназепама. На следующем графике цитогенетические изменения. Вы берете концентрацию,

скажем, 10 в минус 4-ой моля на килограмм или 10 в минус 17-ой. И видите, что количество хромосомных аберраций приблизительно одинаковое. В одном случае количество хромосомных аберраций на клетку один и два, в другом – два и девять. Но это не принципиально, если дозы различаются на 13 порядков. И то же самое при многократном введении.

А это препарат нитрозометилмочевина, который мы вводили при лейкозе и получили такой эффект на цитогенетике. И одновременно у мышей с уже перевитым лейкозом на 40 процентов увеличивалась продолжительность жизни.

Следующий слайд. Кроме всего прочего, я на этом даже не буду останавливаться, возникает антиметастатический эффект. То есть, вы берете животное, вводите препарат. У него возникают метастазы, через длительное время после того, когда вы привили основную опухоль. А потом смотрите, какие именно метастазы возникают. Так вот введение препарата в дозе, меньшей на 5-7 порядков, дает тот же самый эффект по ингибированию возникновения метастазов.

А.Г. А токсичность, естественно, понижается.

Е.Б. Да, а токсичность меньше. Хотя мне сказали в фармкомитете: вы очень хитрая женщина – говорите, что у вас там активность повышается, а надо проверить, может, и токсические эффекты тоже повышаются, не надо забывать, что тут тоже могут быть такие же…

А.Г. Такие же всплески?

Е.Б. Да. Но не всегда. Очень часто токсичность и активность идут параллельно, но в действительности не потому, что невозможно их никак разделить, а просто потому, что мы работаем в тех концентрациях, где проявляется и то, и другое.

Но можно думать, что все это только на животных проявляется, но это и на нейронах, очень хорошо действуя на память – мы получали те же эффекты. Были даже предположения, что это опосредовано в организме какими-то совершенно другими процессами, чем те, которые мы наблюдаем. Взяли раствор фермента – и вы видите ту же самую картину. Это важный регуляторный белок, и мы у него то же самое наблюдаем: при дозе 10 в минус 14-ой моля у вас пик, при дозе 10 в минус 4-ой – 10 в минус 5-ой – между ними тоже пик. Причем они приблизительно одинаковые. Если не сказать, что совсем одинаковые.

И что еще очень интересно: если вы будете более подробно изучать эти кинетические характеристики, то увидите, что эффект получается по разным причинам. В одном случае, когда маленькая концентрация – структура больше меняется, а в другом уже непосредственно меняется сродство.

Как же объяснить поведение фермента? Это очень сложно. Ведь вы просто вводите в раствор вещество в такой маленькой дозе. Мы же с вами как привыкли? Молекула белка, молекула лиганда, если у них сродство высокое – они соединяются, а если нет, то нет, не каждая молекула соединяется. И все-таки мы с вами получаем, что есть ферментативная реакция, вы ее наблюдаете. Но в случае, который у нас сейчас был, когда мы вводили фермент, оказалось, что на самом деле число молекул лиганда при этих низких дозах – один к 10000, даже было один к 100 тысячам. Видите, какие жуткие соотношения. Тут ничего уже не придумаешь. Естественно, такие результаты требуют других объяснений.

А.Г. То есть одна молекула лиганда на 10 в минус 4-ой молекул белка?

Е.Б. Да. Но как это может быть? Она их даже оббежать, наверное, не поспеет так быстро. И отсюда уже появилось новое представление. А именно, что, может быть, дело не в непосредственной передаче, а в изменении чего-то, что может играть важную роль. Например, у вас есть раствор белка, или гидратированная молекула белка. Эти маленькие концентрации могут вмешаться во взаимодействие белка с водой. И в результате вы помешаете этим реакциям. Как я говорю: если мы возьмем горошину, вставим в дверь, то вроде ничего не должно быть, а она мешает, и вы дверь не закроете. Возможно, такие есть варианты развития событий, так можно было бы кое-что объяснить. Или так: мы уже знаем, что в воде имеется очень большое число самых разнообразных структур, которые сосуществуют друг с другом. Причем разные авторы по-разному рассматривают те или иные структуры.