Интернет-журнал "Домашняя лаборатория", 2008 №5

Журнал «Домашняя лаборатория»

Частота переносимости/непереносимости молочного сахара лактозы

_{Козлов А.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П. Геногеография первичной гиполактатки в популяциях Старого Света. Генетика, 1998, 34 (4): 551–561 с разрешения А.И. Козлова}

Еще один интересный ген — аполипопротеин Е. О нем уже шла речь на одной из прошлых лекциях. Разные аллели этого гена связаны с разными уровнями холестерина. Самый высокий уровень — у носителей аллеля е4. Уровень холестерина разный у разных этнических групп. У европейцев частота этого аллеля 5-15 %, и он ассоциирован с рядом болезней, в том числе с болезнью Альцгеймера. У гомозигот по аллелю е4 вероятность

заболеть старческим слабоумием выше в 10 раз, чем у тех людей, у которых этого аллеля нет. На севере уровень холестерина и частота е4 больше, чем на юге. На экваторе частота аллеля е4 около 3–5 %. У лапландцев (саамов) — 20–30 %. У бушменов он достигает 40 %, но никакой болезни Альцгеймера у них нет. И не потому, что они не доживают до такого возраста, просто у них этот ген ни с какими рисками не ассоциирован. Когда это было обнаружено, выдвинули предположение, что этот ген относится к так называемым «жадным» генам. Раньше была низкохолестериновая бессолевая диета, и сахар тоже охотникам-собирателям никто просто так не давал. И им приходилось эти ценные вещества эффективно усваивать из той пищи, которая была им доступна. Теперь сахар, соль и масло продаются в любом магазине, а организм человека «заточен» на то, что это ценные вещества, и людям кажется, что они вкусные. И те гены, которые раньше помогали человеку запастись необходимыми веществами, стали аллелями риска. Иногда их называют «жадными» генами. Те гены, которые обеспечивали эффективное поглощение холестерина, стали факторами риска атеросклероза; те, которые обеспечивали эффективное поглощение соли — факторами риска гипертонии, сахара — факторами риска диабета.

Когда исследовали питание бушменов — охотников-собирателей, живущих в Южной Африке, оказалось, что оно соответствующим рекомендациям ВОЗ по общему балансу белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и калорий. Они ведут тот образ жизни, к которому человек приспособлен лучше всего. Биологически человек и его непосредственные предки на протяжении сотен тысяч лет адаптировались к образу жизни охотников-собирателей. Рекомендации врачей по поддержанию здоровья — физическая активность, прием витаминов и микроэлементов, ограничение соли и т. п. по сути, искусственно воссоздают условия, в которых человек жил большую часть времени своего существования как биологического вида.

Инфекции как фактор отбора

Серповидноклеточная анемия — это смертельная болезнь крови. Ею болеют гомозиготы по мутации в гене гемоглобина. Распространена эта болезнь в тропическом поясе. Оказалось, что эта мутация выгодна для гетерозигот, потому что от анемии они не умирают, зато малярийный плазмодий в их эритроцитах размножается гораздо хуже. Это открытие было сделано, когда американские солдаты в середине 20-го века находились в Корее. То, что в этой зоне распространена малярия, — хорошо известный факт. Это очень тяжелая болезнь, и чтобы защитить солдат от этой болезни, им давали противомалярийные лекарства. Эти препараты ингибируют развитие плазмодиев. Многих солдат эти лекарства спасли, но некоторые солдаты умерли непосредственно от самого лекарства. Причем умерли только либо афроамериканцы, либо те солдаты, которые происходили из Италии или Испании. Когда провели расследование этого случая, выяснилось, что они как раз были носителями этих мутаций, которые защищали их предков от малярии, а у них стала причиной смерти от противомалярийных препаратов. Частота мутаций, защищающих от малярии, достигает 20 % в тех регионах, где люди более всего страдают от этой инфекции, и быстро снижается по мере удаления от тропической зоны.

Серповидноклеточная анемия и малярия

Есть мутации, защищающие от вируса иммунодефицита. На одной из предыдущих лекций было рассказано, что ВИЧ проникает в клетку, связываясь с рецептором. Есть люди, у которых этот рецептор отсутствует. Называется этот рецептор — хемокиновый рецептор CCR5. Найдена мутация в кодирующем его гене, делеция 32 нуклеотидов, (мутантный аллель называется CCR5delta32) которая прерывает синтез белка.

ВИЧ протективные мутации CCR5A32,CCR2-64I, SDF1-3'

_{Эти гены кодируют рецепторы, с которыми связываются вирус.}

Есть мутации в других генах, выше приведен пример

с двумя генами. На рисунке выше показаны результаты обследования выборки приблизительно двух тысяч человек. Часть из них умерла к концу исследования, длившегося 15 лет. Около 65–70 % людей, у которых нет ни одной протективной мутации, при наличии инфекции умерло. У людей, у которых есть три протективных мутации, симптомы СПИДа не проявлялись на протяжении достаточно большого периода времени, и лечению они поддавались значительно лучше. Правда, людей с тремя мутациями было всего несколько человек.

Частота этой мутации (делеции в гене CCR5) у русских — 15 %. Несложно подсчитать, что 1 % русских гомозиготен по этой мутации и устойчив к заражению СПИДом половым путем. Но, тем не менее, никто никаких экспериментов подобного рода на них не ставит, потому что защита не абсолютная, и при инъекционном заражении никакие мутации не помогут. На рисунке представлена карта частоты делеции CCR5delta32 на территории Евразии. Предполагается, что в прошлом какая-то свирепствовавшая в Европе мутация провела отбор по этой мутации.

Географическое распределение частоты ВИЧ-протективной мутации CCR5delta32

Генетическая детерминация химических зависимостей

Сейчас установлено, что в развитие как химических, так и поведенческих зависимостей вклад наследственности составляет 40–60 %. Вклад наследственности определяется по близнецовым исследованиям. Если монозиготные близнецы по дан ному признаку больше похожи друг на друга, чем дизиготные, значит, наследственность работает. Когда признаки совпадают, близнецов называют конкордантными по данному признаку. Ниже показаны результаты таких исследований на примере зависимости от кокаина. Уровень конкордантности монозиготных близнецов при злоупотреблении кокаином достоверно выше, чем дизиготных. Вывод — развитие злоупотребления кокаином зависит от генов, не только от среды.

Выявлены две группы генов, связанные с развитием зависимостей:

1. Гены, связанные с работой системы положительного подкрепления (преимущественно рецепторы и транспортеры нейромедиаторов). Когда вы сделали что-нибудь хорошее для своего организма, то система подкрепления дает сигнал, что все хорошо. То есть, в лимбической системе мозга вырабатывается дофамин, рецептор воспринимает дофамин, сигнал идет дальше и организм знает, что все хорошо. Когда дофаминовый рецептор слабо чувствителен, необходимо увеличить дозу дофамина. Наркотическая зависимость возникает, потому что наркотики действует на эти рецепторы впрямую, обманывая организм, подавая ему ложный сигнал «все в порядке» даже в том случае, когда человек близок к смерти.

К этой же группе генов также относится ген транспортер серотонина. Серотонин — это нейромедиатор, участвующий в передаче сигналов в мозге. В ряде работ показано, что различия в активности этого гена связаны со склонностью к депрессиям.

2. Гены метаболизма алкоголя и наркотиков. В организме алкоголь окисляется в альдегид, а потом — в кислоту. В гене алкогольдегидрогеназы ADHlb имеется точечная мутация, ведущая к аминокислотной замене (аргинин на гистидин), от чего сильно увеличивается скорость работы фермента. И этанол начинает быстро перегоняться в альдегид. А альдегид — это как раз то «злобное» вещество, которое вызывает неприятные ощущения после приема спиртного, похмелье. Когда алкоголики похмеляются, они пьют спирт, подстегивая тем самым работу ферментов метаболизма алкоголя, и весь накопившийся альдегид при этом может окислиться дальше (до тех пор, пока ферментные системы печени не истощены регулярным приемом алкоголя). Носители мутации (она называется ADH1B*47His) обладают повышенной чувствительностью к алкоголю.

Частота этой мутации, которая ведет к быстрому росту концентрации альдегида в крови, разная у разных народов. У финнов — 0, у русских — 6 %, у якутов — 16 %, у китайцев — 76 %, у тайванцев — 86 %. Фермент перерабатывающий альдегид, также может иметь разную активность. Если он неактивен, то от очень маленьких доз спиртного человеку становится очень плохо — концентрация альдегида в его крови в 30 раз выше, чем у «устойчивого» индивида при тех же дозах этанола. Частота неактивного аллеля альдегидегидрогеназы также высока в Юго-Восточной Азии и составляет там 30–50 %. В Японии аллель выявлен у 2 % алкоголиков и 44 % неалкоголиков. Гомозиготы по альдегиддегидрогеназе ALDH2 практически не встречаются среди больных алкоголизмом.