Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать
Шрифт:
Таким образом, здоровый образ жизни не может полностью предотвратить внутренние процессы старения эластина. Они связаны с модификацией эластиновых волокон липидами, а также их кальцификацией и ферментативной деградацией. Липиды, кальций и углеводы – часть рациона человека, и эластин накапливает все больше и больше повреждений с возрастом. В итоге продолжительность жизни человека ограничена сроком сохранения эластических свойств кровеносной и дыхательной систем, что примерно составляет 100–120 лет9.
Рисунок 2.1. Внешние и внутренние
Рисунок 2.2. Патологические последствия старения эластических волокон
Механическая связь с клеткой
Свойства матрикса сильно влияют на функционирование связанных с ним клеток, в частности на их развитие и дифференцировку. Клетки «чувствуют» степень жесткости матрикса при помощи различных механорецепторов: силы натяжения, сжатия и сдвига переводятся в биохимические сигналы. Этот процесс известен как механотрансдукция [11] .
11
В ходе механотрансдукции механическая нагрузка на матрикс приводит к образованию так называемых фокальных контактов – участков, при помощи которых клетка цепляется за матрикс. Они инициируют сборку мономерного актина в актиновые стресс-фибриллы – натянутые нити, которые передают механическое напряжение внутрь клетки и запускают разнообразные сигнальные каскады38.
Соединяясь через фокальные контакты с матриксом с одной стороны, с другой стресс-фибриллы прикрепляются к оболочке клеточных ядер. Их натяжение вносит значимый вклад в создание сил напряжения внутри и снаружи клеток39. Таким образом, жесткость внеклеточного матрикса влияет на клеточные ядра. В частности, от нее зависит уровень компактизации ядерного хроматина и, как следствие, экспрессия генов40.
Растущая с возрастом жесткость матрикса и изменения в его структуре влияют на работу клеток, их способность к адгезии, снижение подвижности и другие аспекты их поведения41. Более того, повышение жесткости матрикса приводит к высвобождению клетками факторов роста, стимулирующих синтез компонентов матрикса и еще сильнее ее увеличивающих42 (рис. 3).
Многочисленные данные подтверждают, что клетки активно перестраивают окружающий их матрикс для поддержания оптимального уровня его жесткости43.
Рисунок 3. Механизмы повышения жесткости внеклеточного матрикса, силы механического натяжения и биохимические изменения, возникающие в ответ на возрастание жесткости матрикса
Поперечные сшивки матрикса, образуемые лизилоксидазой (LOX), тканевой трансглутаминазой (TG2), и конечные продукты гликирования – основные факторы, способствующие развитию патологической жесткости матрикса. Клетки детектируют повышение жесткости внеклеточного матрикса через фокальные контакты с матриксом, состоящие из интегринов и фокальных адгезионных комплексов. Сила натяжения актино-миозиновых волокон
Обозначения: 1 – внеклеточный матрикс; 2 – LOX; 3 – КПГ; 4 – TG2; 5 – латентный комплекс; 6 – интегрин; 7 – фокальная адгезия; 8 – актин; 9 – LINC; 10 – ламина; 11 – TGF-; 12 – TbRII; 13 – TbRI42.
В 2010-х вышло несколько работ, показавших влияние жесткости матрикса на иммунную систему44. Есть основания полагать, что увеличение жесткости с возрастом ускоряет старение и гибель иммунных клеток, в частности тканевой популяции Т-лимфоцитов45. Судя по всему, одна из основных причин этого – механическое повреждение ядерной ламины при движении клетки сквозь матрикс46. Поврежденные же клетки становятся источником провоспалительных интерлейкинов, которые вызывают постоянное воспаление в тканях.
Подробнее о сшивках в матриксе
Изменения в структуре матрикса связывают в первую очередь с таким химическим процессом, как образование поперечных сшивок между его волокнами. Отметим несколько основных механизмов образования сшивок:
1. Ферментативное: с помощью трансглутаминазы47 и лизилоксидазы48 (рис. 2).
2. Неферментативное: 2а) гликирование белков; 2b) спонтанное расщепление по остатку аспарагина.
3. Карбамилирование.
Гликирование белков
Гликирование – неферментативное присоединение моносахаридов (глюкозы, фруктозы или их производных) к свободной аминогруппе белка с образованием химической сшивки (рис. 4). Химическое название данной реакции – реакция Майяра.
Если говорить простыми словами, это реакция «прилипания сахаров к белкам». Мы часто наблюдаем ее в быту: именно благодаря реакции Майяра при запекании получается аппетитная корочка на шашлыке или хлебе. Без дополнительного «поджаривания» реакция Майяра, впрочем, тоже протекает, просто медленнее – ровно это и происходит в нашем организме.
Вещества на корочке хлеба называются конечными продуктами гликирования (КПГ). Конечными в том смысле, что они получаются в конце реакции. И в том смысле, что назад дороги нет, корочка не превратится обратно в сырой хлеб.
Наличие КПГ в нашем теле – это на самом деле проблема, так как такие слипшиеся с моносахаридами белки перестают выполнять свои функции, а вернуться в нормальное функциональное состояние самостоятельно уже не могут. КПГ – это мусор, от которого необходимо избавиться, так как их накопление ведет к росту уровня воспаления в организме (к запуску экспрессии провоспалительных цитокинов)49.
В целом гликирование неполезно – это своего рода химическое «изнашивание» белков. Его даже можно считать маркером времени жизни белка50. Это случайный, стохастический процесс, происходящий в нашем теле безо всякой на то генетической программы.
Именно гликирование – виновник большинства повреждений тканей при сахарном диабете51. Кроме того, гликирование может приводить к нарушению функций митохондрий, их структуры и к окислительному стрессу52. Повышенное содержание КПГ обнаруживается в нервных клетках пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера53, что указывает на участие гликирования в ее патогенезе41. Оно ускоряет процесс дегенерации нейронов, наблюдаемый при болезни Паркинсона54.