Редактируя человечество: Революция CRISPR и новая эра изменения генома

Davies Kevin

26 июня 2000 г. президент Билл Клинтон вошел в Восточную комнату Белого дома в сопровождении двух известных ученых, Фрэнсиса Коллинза и Крейга Вентера. Клинтон объявил о важной вехе проекта «Геном человека» – получении чернового наброска последовательности генома человека, «книги жизни». Спутниковая трансляция с Даунинг-стрит, 10 показывала сияющее лицо премьер-министра Великобритании Тони Блэра, размахивавшего флагом в честь британских членов научной группы, внесших свою лепту в расшифровку около трети генома.

В течение двух лет две команды ученых, напоминавшие по численности небольшие армии, работали, соревнуясь друг с другом, для достижения этой грандиозной цели. В одном углу ринга был Коллинз, фельдмаршал финансируемого государством международного альянса по расшифровке ДНК человека. Приз представлял собой карту сокровищ человеческого генома с последовательностью из 3 млрд букв ДНК-алфавита (четырехбуквенный код химических соединений, сокращенно А (A), Ц (С), Т (T), Г (G)), объединенных

в двадцать три пары хромосом.

В противоположном углу ринга находился Вентер, ученый и предприниматель, который нагло начал враждебный захват проекта «Геном человека». Он поделился своими планами с Коллинзом в зале ожидания United Airlines в вашингтонском аэропорту имени Даллеса, а затем со всем миром на обложке The New York Times. Его новая компания Celera Genomics пообещала пробиться через многолетнюю правительственную неэффективность и бюрократию, чтобы сформировать последовательность быстрее и дешевле, используя целый ряд новейших секвенаторов, названных в честь научно-фантастических персонажей, а также мощный суперкомпьютер Compaq для обработки данных. В качестве утешительного приза Вентер предложил Коллинзу провести секвенирование генома мыши. Почти в мгновение ока ситуация изменилась: «Дарт Вейдер» из компании Вентера получил арсенал и преимущество, в то время как Коллинз и его союзники превратились в отважных повстанцев, загнанных в угол.

Когда публичные споры между группами переросли в явную вражду, возникла угроза запятнать репутацию руководителей проекта, не говоря уже о цели миссии. Белый дом поспособствовал временному перемирию, чтобы провести историческое празднование [52] . Клинтон назвал достижение генетиков «самой важной и самой удивительной картой, когда-либо созданной человечеством… Это язык, на котором Бог создал жизнь». Фраза «ученые расшифровали генетический код человечества» стала заголовком на первой полосе The New York Times [53] .

52

White House, "Announcing the Completion of the First Survey of the Entire Human Genome at the White House," YouTube video, 40:32, last viewed June 26, 2020, https://www.youtube.com/watch?v=Y_8XRkb-wbY.

53

Nicholas Wade, "Genetic Code of Human Life Is Cracked by Scientists," The New York Times, June 27, 2000, http://movies2.nytimes.com/library/national/science/062700sci-genome.html.

Однако кто же был обладателем этого взломанного кода? Представители Национального института здравоохранения собрали образцы ДНК у десятков анонимных добровольцев, которые вызвались участвовать в проекте в ответ на объявление, опубликованное в марте 1997 г. в газете The Buffalo News молекулярным генетиком Питером де Йонгом (в проекте возглавлял направление по созданию библиотек ДНК). Спустя годы генетический анализ показал, что участник с кодовым названием RP11, внесший наибольший вклад, скорее всего, был афроамериканцем [54] . Как и любой другой человек, RP11 и другие доноры ДНК были мутантами, геном которых содержал сотни или тысячи вариантов ДНК, предрасположенных к развитию редких и распространенных заболеваний, включая сахарный диабет первого типа и гипертонию [55] . Celera взяла образцы ДНК у пяти добровольцев разного этнического происхождения. Позже Вентер признался, что одним из них был он сам.

54

Kevin Davies, "Deanna Church on the Reference Genome Past, Present and Future," Bio-IT World, April 22, 2013, http://www.bio-itworld.com/2013/4/22/church-on-reference-genomes-past-present-future.html.

55

R. Chen and A. J. Butte, "The reference human genome demonstrates high risk of type 1 diabetes and other disorders," Pacific Symposium on Biocomputing, 2011 (2010): 231–242, https://www.worldscientific.com/doi/abs/10.1142/9789814335058_0025.

Прочесть книгу жизни – даже если еще многих страниц в ней не хватало, они были вырваны или располагались не в том порядке – было грандиозным достижением. Для биологии это означало почти то же самое, что и полет на Луну, то есть крупнейшее событие после того, как Крик и Уотсон открыли двойную спираль в 1953 г. Мы стали первым видом, который перевел свою инструкцию по эксплуатации на язык, понятный человечеству, несмотря на то что мы еще плохо знаем, как этой инструкцией пользоваться. Главы учебников, в которых заявлялось, что организм человека содержит более 100 000 генов, были признаны устаревшими, поскольку нам пришлось

скромно признать, что геном состоит лишь из 20 000 генов.

Одним из самых влиятельных защитников проекта «Геном человека» выступил сэр Джон Мэддокс, почетный редактор журнала Nature. В 1999 г. Мэддокс взял на себя смелость опубликовать книгу под названием «Что нам предстоит открыть» (What Remains to Be Discovered). Он писал:

Вполне вероятно, что глубокие знания о работе генома человека, которые сейчас удалось получить, укажут на способ, которым можно значительно улучшить с помощью генетических манипуляций дизайн Homo sapiens, разработанный за 4,5 млн лет путем естественного отбора. В конце концов, сегодня люди воздействуют на структуру генов, чтобы сделать растения устойчивыми к инфекциям. Почему бы не поступать так же с геномом человека с той же целью? Разумно предположить, что когда-нибудь Homo sapiens воспользуются этими возможностями [56] .

56

John Maddox, What Remains To Be Discovered (New York: Free Press, 1999).

Когда он это писал, группа ученых вдали от телекамер и торжественных президентских мероприятий предпринимала первые шаги к разработке новой технологии: с ее помощью можно будет изменять код, на расшифровку которого за десятилетие мы уже потратили $2 млрд. Это было начало эры редактирования генома.

Редактирование – важный этап создания произведений литературы, музыки или искусства. Судьба многих блокбастеров могла бы стать совсем другой, если бы продюсеры использовали их первоначальные названия. Фильм «Чужой» собирались назвать «Звездный зверь», «Назад в будущее» уже почти выпустили под названием «Космический пришелец с Плутона», а рабочим названием фильма «Красотка» было «3000». Книга Джейн Остин «Первые впечатления» стала романом «Гордость и предубеждение». Маргарет Митчелл изначально назвала свою героиню Скарлетт совсем иначе – Панси. «Редактирование литературного или генетического текста (практически) всегда делает его лучше», – пишет Федор Урнов [57] .

57

Fyodor D. Urnov, "Genome Editing B. C. (Before CRISPR): Lessons from the 'Old Testament," The CRISPR Journal 1, (2018): 115–125, https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/crispr.2018.29007.fyu.

Пока я наблюдал за быстрым развитием в области высокопроизводительного секвенирования ДНК в 2000-х гг., ученые корпели над созданием молекулярной системы обработки текстов, чтобы редактировать книгу жизни – искать, вырезать и вставлять слова и буквы, выявлять опечатки, удалять орфографические ошибки и вносить исправления. Через десять лет после провозглашения себя первым видом, расшифровавшим свой генетический текст, мы уже проверяли наши возможности вносить изменения в любой организм по своему желанию. Если довести это до логического завершения, мы сможем изменить направление и ускорить нашу собственную эволюцию и эволюцию почти каждого организма на Земле.

«Такова природа открытия», – говорит генетик Ширли Тилман, бывший президент Принстонского университета. Результаты каждого крупного научного открытия могут быть использованы как во благо, так и во вред. «От общества потребуется мудрость, чтобы направить эти открытия по верному пути» [58] . Быстрое развитие редактирования генома – это серьезная, беспрецедентная и в некотором смысле пугающая ответственность. И мы уже не справились с ней.

Прежде чем идти дальше, давайте рассмотрим, что особенного в этой революционной технологии со смешной аббревиатурой, которая звучит как нечто среднее между названием шоколадного батончика и ящиком холодильника. Пытаясь описать CRISPR, авторы прибегали то к одной метафоре, то к другой: десница Божья, команда по обезвреживанию бомб, ластик, скальпель хирурга, сканер сетчатки глаза и часто «молекулярные ножницы» [59] . STAT составил список из десяти понятий, с которыми можно сравнить CRISPR, который завершался так: «Швейцарский армейский нож молекулярной биологии». Подобно ему, CRISPR – это больше, чем просто острое лезвие для разрезания ДНК. Это постоянно расширяющийся набор молекулярных инструментов для редактирования и управления ДНК с еще большей точностью и универсальностью.

58

Shirley Tilghman, in The Gene, PBS, 2020, https://www.pbs.org/kenburns/the-gene/.

59

Rebecca Robbins, "The best and worst analogies for CRISPR, ranked," STAT, December 8, 2017, https://www.statnews.com/2017/12/08/crispr-analogies-ranked/.