Старение и увеличение продолжительности жизни

Фролькис Владимир Вениаминович

Под влиянием энтеросорбции активность отдельных ферментов микросомального окисления снижается, так как с дополнительной детоксикацией снижается нагрузка на систему обезвреживания в печени. Очень важно то, что потенциальные возможности системы растут. Если вводить токсические вещества (к примеру, снотворное — фенобарбитал), то начинают активно синтезироваться ферменты печени. Как видно на рис. 35, этот рост синтеза ферментов у крыс, которым проводилась энтеросорбция, выше.

< image l:href="#"/>

Рис. 35. Влияние энтеросорбции на содержание в печени цитохрома Р-450 после трехдневной дачи снотворного препарата — фенобарбитала.

_{1 — контроль; 2 — фенобарбитал; 3 — энтеросорбция; 4 — энтеросорбция +}

фенобарбитал. А — взрослые крысы; Б — старые

Действие энтеросорбции на клетки столь существенно, что оно сказывается на интенсивности синтеза РНК и белка в органах. Важное значение имеет влияние энтеросорбента на обмен липидов в организме (рис. 36). Так, содержание общих липидов, триглицеридов, холестерина, имеющих большое значение в развитии атеросклероза, в печени падает на 31.8, 48.0, 28.6 %. Подобные сдвиги наблюдаются в ткани мозга и сердца. Влияние энтеросорбции на липидный обмен оказалось настолько существенным, что использование ее восстанавливает состав мембран клеток. Все эти данные могут служить основанием для использования энтеросорбции при лечении атеросклероза.

Рис. 36. Влияние энтеросорбции на содержание липидов в печени (1), сердце (2), мозге (3). Светлые столбики — взрослые крысы; темные — старые; заштрихованные — старые крысы после курса энтеросорбции

Объективным показателем замедления темпа старения под влиянием энтеросорбции может быть характер структурных изменений в тканях и клетках. В результате длительной энтеросорбции, значительно позже наступают повреждения клеток, разрастание соединительной ткани в органах, в нервных центрах, менее выражена атрофия, слабее склероз сосудов. Электронно-микроскопические исследования выявили меньшее повреждение митохондрий, ядра клеток.

Итак, энтеросорбция — новый, перспективный метод увеличения продолжительности жизни. Ее принципиальное положительное отличие от действия других геропротекторов состоит в возможности достижения пролонгирующего эффекта при применении в старости. Ведь большинство существующих методов пролонгирования жизни оказываются эффективными при использовании их с ранних этапов этагенеза. Энтеросорбция, быть может, скорее других методов будет использована на человеке. Известно, что между старением и атеросклерозом существует прямая связь. Энтеросорбция может оказаться эффективной при лечении атеросклероза. Важно сейчас получить новые, более эффективные сорбенты, найти оптимум сроков применения на человеке. Накопление продуктов жизнедеятельности — только одно из звеньев в системе механизмов старения. Вот почему энтеросорбция не радикально, не резко увеличивает сроки жизни.

Ингибиторы биосинтеза белка

Тактика и стратегия увеличения продолжительности жизни должны состоять, с одной стороны, в замедлении темпа развития старения, с другой — в активации процессов витаукта. В этом одна из основных идей книги. Использование антиоксидантов, энтеросорбции явилось средством дублирования важных механизмов витаукта, связанных с детоксикацией организма, связыванием и выведением накапливающихся в течение жизни токсических продуктов. Разработанный в нашей лаборатории метод продления жизни с использованием ингибиторов биосинтеза белка направлен на сдерживание темпа старения. Большинство исследователей убеждено, что первичные механизмы старения связаны с изменением генома клеток, биосинтеза белка. Вот почему и мишенью геропротекторов должна стать система биосинтеза белка. Кроме того, Х. К. Мурадяном и А. Н. Тимченко в опытах на дрозофилах было показано, что существует отчетливая отрицательная корреляция между продолжительностью жизни и интенсивностью синтеза РНК и белка. Продолжительность жизни дрозофил варьировали, помещая их в среду с различной температурой обитания. Чем выше температура среды, тем меньше была продолжительность жизни дрозофил, тем интенсивнее был синтез РНК и белка.

Ингибиторы биосинтеза белка — большая группа веществ, многие из которых широко используются в медицинской практике, в частности для лечения ряда инфекций, злокачественных образований. Среди них — многие антибиотики. Условно все эти вещества могут быть разделены на блокаторы транскрипции, нарушающие считывание генетической информации

с молекулы ДНК, и блокаторы трансляции, препятствующие сборке молекул белка в рибосомах.

В качестве ингибиторов транскрипции нами были использованы актиномицин 9 и оливомицин. Соединяясь с молекулой ДНК, они препятствуют ее "расплетанию" и продвижению фермента РНК-полимеразы, необходимого для синтеза РНК. Блокаторами трансляции в наших опытах были пуромицин, тетрациклины. Действительно, в проведенных опытах использованные ингибиторы снижали интенсивность синтеза РНК и белка. В опытах на дрозофилах удалось показать, что блокаторы транскрипции (актиномицин D, оливомицин) увеличивали продолжительность жизни на 25 %, а блокаторы трансляции не оказывали выраженного действия. Иными словами, к продлению жизни приводили воздействия на считывание генетической информации, а не на сборку белка.

Ингибиторы транскрипции (оливомицин) увеличивают продолжительность жизни и замедляют изменение биологического возраста у лабораторных крыс. Были взяты в опыт "пожилые" (20-месячные) животные. Нам кажется, что вообще очень важно вести поиск геропротекторов, которые могут изменить биологический возраст и продолжительность жизни при их использовании во второй половине жизни. Оливомицин давали специально подобранным крысам. При учете смертности с момента начала опыта средняя продолжительность жизни увеличивалась на 43 %, а максимальная — на 49 % (рис. 37).

Рис. 37. Влияние оливомицина на выживаемость крыс.

_{1 — контроль; 2 — оливомицин}

Ингибиторы биосинтеза белка замедляют темп старения. Общим показателем состояния организма является мышечная работоспособность. У подопытных животных через 6 курсов введения оливомицина она была на 29 % выше, чем у контрольных; через 9 курсов — на 76 %, через 12 курсов — на 140 %. У 32-36-месячных подопытных крыс работоспособность была, как у 26-27-месячных контрольных. Под влиянием оливомицина у животных медленнее развивались возрастные сдвиги двигательной активности, потребление кислорода (рис. 38).

Рис. 38. Влияние ингибитора биосинтеза белка на темп возрастных изменений двигательной активности (А) и потребление кислорода (Б).

_{1 — контроль; 2 — оливомицин}

Очень важно, что введение ингибиторов биосинтеза белка существенно сказывается на обмене липидов, которые имеют, как известно, решающее значение в развитии атеросклероза. У подопытных животных снижалось содержание липидов в крови и в органах. В последнее время доказано, что липиды, холестерин находятся в комплексе с молекулами белков, образуя так называемые липопротеиды. Оказалось, что именно от характера этих липопротеидов зависит судьба холестерина, его участие в развитии атеросклероза. Так, холестерин в липопротеидах низкой плотности откладывается в сосудистой стенке, а в липопротеидах высокой плотности выносится из стенки сосудов. Иными словами, атеросклероз — патология не только, а может быть, не столько обмена холестерина, сколько обмена белков. Под влиянием ингибиторов биосинтеза белка уменьшается содержание атерогенных липопротеидов (протеидов, способствующих развитию атеросклероза): в сердце на 15 %, в мозге на 22 %, в печени на 13 %. Роль белковых молекул в транспорте холестерина, в развитии атеросклероза делает обоснованным использование ингибиторов биосинтеза белка для лечения этого заболевания, что было показано в наших исследованиях. Л. И. Богацкая, С. Н. Новикова и я использовали классическую модель экспериментального атеросклероза, предложенную И. Н. Аничковым. После длительного кормления холестерином у животных резко растет концентрация его в крови, появляются типичные атеросклеротические нарушения в стенке сосудов, ухудшается кровоснабжение органов. У одной группы животных воспроизводился атеросклероз, у другой на фоне кормления холестерином давали препарат. Ингибиторы биосинтеза белка приводили к более мягкому течению атеросклероза, т. е. оказывали лечебный эффект. У подопытных животных в меньшей мере поражаются стенки сосудов и особенно резко растет содержание атерогенных липопротеидов.