Трещина в мироздании

Даудна Дженнифер

О редкости заболевания наглядно говорит тот факт, что первой пациенткой, у которой сотрудники НИЗ диагностировали этот синдром еще в 1960-х годах, была Ким, ее же они и обследовали годы спустя (в научной литературе она известна как пациент WHIM-09). Ким страдала от болезни с рождения, и в течение жизни ее несколько раз госпитализировали из-за инфекций, связанных с синдромом.

В 2013 году Ким, которой к тому времени было уже 58 лет, пришла на обследование в НИЗ с двумя своими дочерьми, каждой из которых было по 20 с небольшим. У более молодой из двух женщин были классические симптомы заболевания, однако ученые очень удивились, когда обнаружили, что сама Ким казалась совершенно здоровой. Собственно, она это и подтвердила, заявив, что у нее нет никаких симптомов уже больше 20 лет. Поразительным образом Ким излечилась сама, без всякого медицинского вмешательства.

Ученые провели ряд экспериментов, чтобы понять, как произошло это спонтанное исцеление от потенциально смертельной болезни, и обнаружили некоторые

важные зацепки. В клетках, взятых из щеки и с кожи Ким, все еще присутствовал мутантный ген, однако он необъяснимым образом исчез из клеток ее крови. Подвергнув ДНК кровяных клеток женщины более обстоятельному анализу, ученые обнаружили нечто еще более удивительное: у одной копии 2-й хромосомы отсутствовали целых 35 миллионов “букв” ДНК – и этот фрагмент целиком включал мутировавший ген под названием CXCR4. (Названия генов пишутся курсивом, а названия белков, которые кодируют эти гены, – прямым шрифтом. К примеру, ген HTT кодирует белок гентингтин; болезнь Гентингтона вызвана мутацией в гене HTT.) Остальные двести миллионов “букв” ДНК 2-й хромосомы были перемешаны – словно сквозь хромосому пронеслось торнадо и оставило ее составляющие в полном беспорядке.

Эти первоначальные открытия породили ряд новых вопросов. Как ДНК в клетках крови Ким стала такой “неорганизованной”, в то время как в других клетках организма она была в норме (не считая мутации в гене CXCR4)? Более того, почему, несмотря на то что хромосома, содержащая ген CXCR4, так сильно повреждена – на ней не хватает 164 генов! – клетки крови не просто выжили, но и нормально функционируют? Геном человека – полный набор всей генетической информации в наших клетках – содержит тысячи генов, необходимых для поддержания жизненно важных функций, таких как репликация ДНК и деление клеток, и казалось практически невероятным, что такое количество генов могут просто исчезнуть без вредных последствий для организма.

Проведя ряд опытов, ученые НИЗ понемногу приблизились к объяснению чудесного исцеления Ким. Они заключили, что в одной из клеток ее организма, должно быть, произошло редкое событие, обычно приводящее к катастрофическим последствиям, – хромотрипсис. Это явление было открыто недавно [8] ; в результате хромотрипсиса хромосома внезапно разрушается, а затем восстанавливается, и это приводит к массовой перестановке генов в ней. Последствия такой трансформации для организма обычно либо незначительны (если поврежденная клетка немедленно умирает), либо очень серьезные (если перестановка в ДНК случайно активирует гены, вызывающие рак).

8

P. J. Stephens et al., “Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event During Cancer Development”, Cell 144 (2011): 27–40.

Однако в теле Ким хромотрипсис вызвал другие изменения. Мутировавшая клетка не просто нормально развивалась, но избавилась от гена, вызывающего синдром WHIM, так как в ней больше не было копии гена CXCR4, несущего болезнь.

Однако Ким повезло не только в этом. Ученые НИЗ определили, что “счастливая” клетка была, должно быть, гемопоэтической (кроветворной) стволовой клеткой. Из такой стволовой клетки происходят все виды кровяных клеток в теле, у нее есть практически неограниченный потенциал размножения и самообновления. Эта клетка передала свою измененную хромосому каждой дочерней клетке, что в итоге привело к обновлению всей иммунной системы Ким. Теперь в ней были только новые здоровые лейкоциты (белые кровяные тельца), в которых отсутствовала мутация гена CXCR4. Эта цепочка событий – настолько маловероятная, что я с трудом могла допустить мысль о реальности произошедшего, пока слушала доклад ученых, – фактически вывела из тела Ким неизлечимую болезнь, от которой она страдала с рождения.

Ученые, исследовавшие здоровье Ким, пришли к выводу, что природа будто бы провела над удачливой женщиной “беспрецедентный эксперимент”, в ходе которого всего одна стволовая клетка прошла через ряд спонтанных изменений, которые избавили как ее саму, так и все дочерние клетки от гена, несущего болезнь. Это была случайность – и, если бы события развивались немного иначе, эта случайность, попросту говоря, могла бы убить Ким, а не спасти ей жизнь.

Чтобы понять, насколько неожиданно благоприятным был такой исход, представьте, что геном человека – это большая компьютерная программа. В случае Ким в программе среди шести миллиардов “букв” содержалась всего одна “буква” некорректного кода. Чтобы найти эту неверную “букву”, вы вряд ли бы стали случайным образом, наугад удалять большие куски кода и перемешивать другие его части: это не только не исправило бы изначальную ошибку, но и привело бы к другим, гораздо более опасным. Только в случае чрезвычайного везения – вероятность такого везения была бы один к миллиону или даже к миллиарду – вы бы умудрились не только удалить именно тот кусок кода, что содержал

ошибку, но и не нарушить при этом ключевые функции программы. Коротко говоря, это и случилось в геноме Ким – только работавшим наугад программистом была сама природа.

Однако как бы удивителен ни был случай Ким, еще больше поражает то, что он не уникален. Хотя это и единственный описанный случай исцеления пациента в результате спонтанного разрушения и последующего восстановления хромосомы, в научной литературе есть и другие примеры [9] пациентов, которые частично или полностью излечились после случайных, спонтанных исправлений мутаций. Например, в 1990-х у двух пациентов из Нью-Йорка выявили тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) – наследственное заболевание, которое также называют синдромом “мальчика в пузыре” (из-за стерильных условий, в которых приходилось держать некоторых детей, чтобы минимизировать возможный контакт с болезнетворными микроорганизмами). Без строжайшей изоляции или интенсивных форм терапии маленькие пациенты с диагнозом ТКИД обычно умирают, не дожив и до двух лет. Однако двое пациентов из Нью-Йорка оказались исключением из этого ужасного правила: они на удивление хорошо себя чувствовали и в подростковом, и во взрослом возрасте. В обоих случаях, как определили ученые, клетки пациентов спонтанно скорректировали мутацию в гене ADA, несущую болезнь, причем эта коррекция не потревожила остальные гены хромосомы [10] .

9

R. Hirschhorn, “In Vivo Reversion to Normal of Inherited Mutations in Humans”, Journal of Medical Genetics 40 (2003): 721–728.

10

R. Hirschhorn et al., “Somatic Mosaicism for a Newly Identified Splice-Site Mutation in a Patient with Adenosine Deaminase-Deficient Immunodeficiency and Spontaneous Clinical Recovery”, American Journal of Human Genetics 55 (1994): 59–68.

Известны и другие похожие случаи, когда сама природа редактировала геном, избавляя людей от наследственных заболеваний, таких как синдром Вискотта – Олдрича [11] (от этого недуга целых 10–20 % процентов больных спасает именно спонтанная коррекция генома) или болезнь печени под названием тирозинемия [12] . В случае некоторых кожных заболеваний присутствие клеток с отредактированным геномом можно увидеть невооруженным взглядом: при одном из видов ихтиоза, имеющем выразительное название “ихтиоз с конфетти” [13] , у больных на коже появляются участки красной, шелушащейся кожи. Клетки в этих местах несут генетическую мутацию, однако клетки окружающих, здоровых участков кожи смогли ее исправить.

11

B. R. Davis and F. Candotti, “Revertant Somatic Mosaicism in the Wiskott-Aldrich Syndrome”, Immunologic Research 44 (2009): 127–131.

12

E. A. Kvittingen et al., “Self-Induced Correction of the Genetic Defect in Tyrosinemia Type I”, Journal of Clinical Investigation 94 (1994): 1657–1661.

13

K. A. Choate et al., “Mitotic Recombination in Patients with Ichthyosis Causes Reversion of Dominant Mutations in KRT10”, Science 330 (2010): 94–97.

Однако в общем и целом шансы на спонтанное излечение от наследственного заболевания минимальны. С большинством пациентов никогда не произойдет такого чуда природы – чтобы гены сами изменились абсолютно правильным образом, именно в нужных клетках и в нужных тканях. Редактирование генома самой природой – это аномалия, интересный медицинский курьез, затронувший небольшое количество пациентов, выигравших в “генетическую лотерею”.

Но что, если бы редактирование генома было не только спонтанным явлением? Что, если бы врачам был доступен какой-нибудь способ корректировать вредоносные мутации, которые вызывают синдромы WHIM, ТКИД, тирозинемию – и, если уж на то пошло, любое наследственное заболевание?

У многих ученых, включая и меня, случаи, подобные истории болезни Ким, вызвали повышенный интерес – не только потому, что они обнаруживали целительную мощь природы, редактирующей геном, но также потому, что они наталкивали на мысль о возможности нового вида медицинского вмешательства: рационального и точно рассчитанного исправления ошибок в геноме. Исправления, которое могло бы устранить неприятные симптомы наследственных заболеваний. Истории этих везучих людей продемонстрировали, что намеренное редактирование генома стало бы возможно, если бы у ученых были нужные генетические данные и необходимые биотехнологические инструменты.