Великие лекарства. В борьбе за жизнь

Пичугина Екатерина

После анализа нескольких сотен молекул ученые остановили свой выбор на одной наиболее перспективной – под рабочим названием «бибр-590». После ряда опытов оказалось, что в пробирке (in vitro) эта молекула делает то, чего от нее ожидают. Однако в крови (in vivo) такого эффекта почему-то нет. Эффекта не было даже при внутривенном введении вещества животному. После множества опытов эту молекулу пришлось сделать более гидрофильной, так что белки крови больше не удерживали ее столь крепко. И через восемь месяцев, попробовав еще около 50 вариантов рабочей молекулы, исследователи под руководством доктора Хауэля нашли наконец такое соединение, которое подавляло активность тромбина не только in vitro, но и в цельной крови (in vivo). Усовершенствованной молекуле дали название «бибр-642».

Но

впереди был еще не один этап создания лекарственного препарата. Следующим шагом исследователей стало повышение активности молекулы настолько, чтобы она работала при более низких концентрациях. По словам доктора Хауэля, здесь было найдено очень «элегантное решение» – молекулу удлинили, и теперь она, синтезированная, могла связывать несколько участков молекулы тромбина.

Испытания продолжались. Было опробовано еще более 120 структур полученной молекулы, прежде чем одна из них показала результаты, удовлетворившие ученых. Тесты in vitro и in vivo проходили ровно и демонстрировали стабильный эффект. Выявленная молекула с рабочим номером 953 уже удостоилась отдельного названия – исследователи назвалии ее «дабигатран».

Тесты становились все более сложными. В лабораторных условиях был разработан метод, помогающий моделировать условия тромбоза в человеческом организме. Новое вещество связывалось с молекулой тромбина быстро и обратимо, что также было очень важным условием. По сравнению с другими препаратами дабигатран показывал лучший эффект при более низких дозах.

Тестирование препарата на мышах, кроликах, а затем и на приматах показало обнадеживающие результаты – хороший коагулирующий эффект длился около восьми часов. Активность дабигатрана оказалась высокой как при венозном тромбозе, так и при артериальном.

К концу 1996 года у команды исследователей было достаточно результатов проведенных экспериментов, чтобы убедить руководство продолжать разработку и финансировать дальнейшую работу. Пока все было на стороне «охотников за молекулой» – вещество обладало всеми необходимыми для лекарства свойствами: очень хорошей переносимостью, активностью после приема внутрь, достаточно длительным действием, стабильностью. И руководство приняло непростое решение – продолжать работу и инвестировать в разработку препарата миллионы евро. Непростым решение было потому, что успешным результат можно будет назвать только после клинических испытаний. А работы впереди оставалось еще немало: наладить технологический процесс для производства вещества в достаточных количествах, найти оптимальную форму выпуска лекарственного препарата и провести масштабные испытания на людях. Пока у исследователей было всего 430 кг дабигатрана, который произвели неподалеку в городке Биберахе в период с 1998 по 2001 год. На тот момент его было достаточно, однако в плане оптимизации препарата сделать предстояло еще очень немало.

На вид дабигатран выглядел, как и 90 % других веществ в фармацевтике, – как белый порошок. Теперь перед учеными стояла задача придумать такую форму лекарства, чтобы этот порошок доставлялся в желудок и выполнял свои функции. Однако, когда были проведены первые тесты, их результаты оказались отрезвляющими.

Дело в том, что для дабигатрана нужна кислая среда. При низких значениях рН у него была высокая растворимость, но в менее кислых условиях он растворялся уже не так хорошо. А у большинства пожилых людей как раз пониженная кислотность, кроме того, многие пациенты принимают средства против изжоги. В итоге по результатам многих тестов оказывалось, что препарата в крови как будто и не было. То есть эффект от его приема был нулевой. Конечно, перед употреблением его можно было смешивать с винной кислотой, но такой раствор мог храниться всего несколько минут, что для такого препарата было совершенно недопустимым. Вокруг дабигатрана требовалось создать своего рода кислотный кокон, который бы сохранял необходимую кислотность до того, как вещество попадет в кровоток.

Когда пациент глотал капсулу, ультратонкий слой растворялся, и основное вещество – дабигатран – начинало взаимодействовать с кислотой. Этим обеспечивалась хорошая всасываемость лекарства, даже несмотря на низкую кислотность

желудочного сока. В производство такая инновационная капсула была запущена в 2002 году.

И только в ноябре 2001 года ученые нашли решение. Оказалось, что оно так или иначе было связано с историческими корнями Boehringer Ingelheim, поскольку деятельность компании начиналась 125 лет назад как раз с производства винной кислоты, продукта виноделия, в регионе, где издавна выращивался виноград. Именно винная кислота обеспечивала дабигатрану наилучшую растворимость. Но проблема была в том, что, если добавить этот винный компонент непосредственно к дабигатрану, он начнет распадаться еще до того, как попадет в желудок. С одной стороны, нужна кислая среда. С другой – она должна начинать действовать только после того, как препарат окажется внутри организма. Решение было найдено: на препарат методом распыления наносили ультратонкий изолирующий слой растворимого в воде полимера, а сверху – слой винной кислоты. Когда пациент глотал капсулу, ультратонкий слой растворялся, и основное вещество – дабигатран – начинало взаимодействовать с кислотой. Этим обеспечивалась хорошая всасываемость лекарства, даже несмотря на низкую кислотность желудочного сока. В производство такая инновационная капсула была запущена в 2002 году.

Последний штрих к созданию лекарственного препарата – подбор торгового названия. Название лекарства, в котором действующим веществом является дабигатран, подбиралось несколько лет. Одному из международных агентств было поручено придумать такое название, которое врачи бы легко запоминали, а пациенты не путали с названиями других лекарств, которое звучало бы необычно и было узнаваемым на многих языках. Из сотен различных названий возникло необычное, звучное слово – «Прадакса».

Появление «Прадаксы» считается крупнейшим достижением за более чем полувековой период в области создания антигоагулянтов. В конце 2011 года препарат был одобрен к применению в России. Сегодня «Прадакса» применяется повсеместно для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; для профилактики венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; при лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и для профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

«Прозак». Таблетка послушания

Пожалуй, трудно найти препарат, который вызывал бы столько обсуждений и споров и в медицинской среде, и в обществе, как «Прозак». Его название стало определенным символом эпохи – эпохи сложной и неуравновешенной жизни на пределе собственных возможностей и поэтому требующей постоянной коррекции эмоционального состояния, подпитки душевных и физических сил. По статистике, «Прозак» сейчас принимают более 40 млн жителей планеты.

В попытке уйти от «гримас действительности», от решения любых проблем, от нестабильности материальных благ и сложностей межличностных отношений люди стали все чаще обращаться к медикаментозному лечению. Поэтому одними из наиболее востребованных лекарственных средств ХХ века стали антидепрессанты.

В начале 1970-х сотрудники фармацевтической компании Eli Lilly and Co. Брайан Моллой и Роберт Ратбун работали над созданием нового антидепрессанта, лишенного побочных эффектов широко используемых в то время трициклических антидепрессантов (ТЦА), – в частности, ортостатической гипотензии, седации, кардиотоксичности и др.

Параллельно другой ученый из этой же компании, уроженец Гонконга фармаколог Дэвид Т. Вонг, изучал механизмы обратного захвата серотонина нейронами головного мозга, желая найти вещество, которое предотвращало бы (ингибировало) подобный захват. Вонг использовал несколько молекул, синтезированных Моллоем, и в 1972 году протестировал вещество, у которого был обнаружен сильный ингибирующий ответ на захват серотонина. Помимо основной функции селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) он блокировал обратный захват норадреналина, что позволяло использовать его еще и в качестве стимулирующего средства. Этим веществом оказался флуоксетин.