Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью

Грегер Майкл

Насколько важны ваши гены?

Для выяснения роли генетики исследователи часто обращаются к близнецовому методу исследования, сравнивая различия между однояйцевыми и разнояйцевыми близнецами [108] . Загляните на see.nf/genes, чтобы понять, как именно работает этот оригинальный метод оценки наследственности и что было обнаружено с помощью этого и других методов. Коротко скажу, что только 15–30 % [109] или менее [110] продолжительности нашей жизни, по-видимому, определяется нашими генами, а это значит, что то, как мы проживаем свою жизнь, может определять основную часть нашей судьбы.

108

Herskind AM, McGue M, Holm NV, S?rensen TIA, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 1996;97(3):319–23. https://link.springer.com/article/10.1007/bf02185763

109

Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, et al. Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res. 2003;6(5):448–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624729/

110

Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/

Чтобы понять, как увеличить продолжительность жизни сверх того, что нам отведено благодаря относительно небольшой генетической составляющей, необходимо понять различные пути старения. Термин «антиэйджинг» очень часто используется в популярной культуре для обозначения

всевозможных непроверенных продуктов и процедур. Я предпочту этим термином обозначать только те средства, которые способны отсрочить или обратить вспять старение путем воздействия на один или несколько установленных механизмов старения [111] . В знаковой статье, процитированной в биомедицинских публикациях более 7000 раз [112] , «The Hallmarks of Aging» («Признаки старения»), определены девять общих признаков процесса старения. Я раскрываю их в видео see.nf/genes и рассматриваю каждый из них в этой книге.

111

Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: separating fact from fiction. Science. 2021;374(6570):eabe7365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34793210/

112

Search results: “the hallmarks of aging.” WebofScience.com. Accessed February 15, 2023.; https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/55559f9d-7ef6-429d-98f8-f41bc4c102d7-84135d71/relevance/1

Мухи и собаки

Существует множество подходов к раскрытию тайн старения. Можно изучать долгожителей, например столетних и старше (людей, достигших 110 лет), или особенно долго живущих курильщиков, чтобы раскрыть секреты их здоровья [113] . Или пойти в противоположном направлении и обратить внимание на рано умерших людей, исследуя трагические синдромы ускоренного старения, такие как прогерия, при которой дети стареют в 8–10 раз быстрее обычного [114] ,покрываются морщинами, лысеют и обычно умирают в возрасте около 13 лет от инфаркта или инсульта [115] . Или можно наблюдать за животными-долгожителями. Есть такой моллюск – океанический куахог, сердце которого за пять веков жизни совершает более миллиарда сокращений [116] .

В своем видеоролике see.nf/models я рассказываю о возможностях и трудностях экстраполяции результатов исследований старения на используемые в этих случаях «модельные организмы», такие как дрожжи, черви, мухи и мыши [117] , а также о проектах «гражданской науки [118] », в рамках которых добровольцы включают в неинвазивные исследования своих собак, чтобы выяснить, почему некоторые «собаки Мафусаила [119] » достигают возраста 25 лет и более, а 99,9 % других собак – нет [120] . Старые собаки страдают от тех же болезней, что и мы: артрита, рака, катаракты, проблем с почками и потери мышечной массы [121] . Достижения в области собачьего долголетия могут быть применимы не только для борьбы со старением человека, но и для повышения качества и продолжительности жизни более чем 70 миллионов собак – столько их живет в одном доме с нами только в США [122] .

113

Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS ONE. 2014;9(2):e87403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520332/

114

Devi AS, Thokchom S, Devi AM. Children living with Progeria. Nurs Care Open Access J. 2017;3(4):275–8. https://medcraveonline.com/NCOAJ/children-living-with-progeria.html

115

Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660486/

116

Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347613/

117

Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324014/

118

Концепция проведения научных исследований с привлечением широкого круга добровольцев-любителей (неспециалистов). – Примеч. ред.

119

Имя Мафусаила, прожившего 960 лет, стало синонимом долгожительства. «Собаками Мафусаила» традиционно называют собак-долгожителей. – Примеч. ред.

120

Jonas D, Sandor S, Tatrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two Methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373156/

121

Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The Dog Aging Project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7–8):279–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143112/

122

Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923592/

AMPK

В моей книге «Не сдохни на диете», посвященной всем научно обоснованным методам снижения веса, есть раздел, названный «Усиление AMPK». AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) – это фермент, который действует как датчик для растений и животных подобно датчику уровня топлива в автомобиле. Как на приборной панели мигает лампочка, когда бензин почти на исходе, так АМРК повышает обороты, когда обнаруживает истощение запасов универсального топлива. AMPK переключает организм с накопления жира на его сжигание для восстановления энергетического баланса. Поэтому AMPK известен не только как главный энергетический сенсор [123] в нашем организме, но и как регулятор жировых отложений [124] . Именно поэтому я отвожу ей главную роль в книге «Не сдохни на диете». Но она влияет не только на контроль веса. Она также может контролировать старение [125] .

123

Lopez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/

124

Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase – the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998529/

125

Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186033/

Во времена изобилия наши клетки могут работать на полную мощность. Однако в условиях дефицита – когда не хватает пищи для животных или света для растений (темнота – это, по сути, голод для растений) [126] – в работу включается АМРК, который переводит клетку в режим экономии и начинает использовать запасы энергии, например сжигать жиры. Наши клетки также могут запускать программу утилизации, называемую аутофагией.

Аутофагия – это процесс уборки, в ходе которой дефектные клеточные компоненты, такие как неправильно свернутые белки, которым в хорошие времена было позволено накапливаться, теперь расщепляются на мелкие составляющие и выбрасываются. Как я подробно рассказываю в главе «Аутофагия», она одновременно является и спасательной операцией, и процедурой вывоза мусора, собирая дефицитное сырье и удаляя накопившийся шлак, который участвует в процессе старения. Это одна из причин, по которой AMPK все больше признается в качестве фактора, способствующего долголетию [127] . AMPK вызывает аутофагию, которая наводит порядок в доме, убирает накопившиеся отходы и фактически запускает своего рода клеточную перезагрузку [128] .

126

Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/

127

Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/

128

Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/

Существует

три основных вопроса, ответы на которые помогают исследователям долголетия установить влияние на старение того или иного фактора.

1. Усугубляется ли фактор с возрастом?

2. Если его усилить, ускоряет ли он старение?

3. Ели его ослабить, замедляет ли он старение и тем самым увеличивает продолжительность жизни [129] ?

Потеря активности AMPK с возрастом – тот фактор, в отношении которого можно дать положительный ответ на все три вопроса. С возрастом уровень AMPK снижается, и ее становится все труднее активировать, все труднее переключить на «зарядку аккумуляторов» [130] . Когда это снижение усугубляется, старение ускоряется (по крайней мере, у мышей) [131] , но если процесс обратить вспять, усилив активацию AMPK, у модельных организмов [132] , например у C. elegans [133] , круглого червя, продолжительность жизни увеличивается на целых 38 % (see.nf/models).

129

Ruiz R, Perez-Villegas EM, Manuel Carrion A. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/

130

Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/

131

Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/

132

Ruiz R, Perez-Villegas EM, Manuel Carrion A. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/

133

Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/

На всем пути эволюции самым надежным способом увеличения продолжительности жизни было длительное ограничение питания [134] . Одним из механизмов такого увеличения продолжительности жизни считается активация AMPK. Однако примечательным в экспериментах с активацией AMPK является то, что в результате жизнь животных продлевалась даже несмотря на то, что им разрешалось есть столько, сколько они хотели [135] . Активаторы AMPK способны эффективно обмануть организм, заставив его «думать», что он голодает, и переключить его в режим защитной уборки, не испытывая при этом никаких лишений. Таким образом, активаторы AMPK можно считать миметиками [136] ограничения калорийности, или имитаторами. Именно поэтому AMPK считается мишенью для лекарственного воздействия, цель которого – долголетие, и различные активаторы AMPK [137] массово выпускаются фармацевтическими компаниями.

134

Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/

135

Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/

136

Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.

137

Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/

Физические упражнения в таблетках

Есть ли способ естественным образом повысить активацию AMPK для замедления старения, не моря себя голодом? AMPK активируется при нехватке топлива, и если мы не хотим ограничивать количество энергии, поступающей через рот, то должны увеличить количество энергии, выходящей через мышцы. Посадите людей на велосипед и возьмите образец мышечной ткани во время движения для биохимического исследования, и уже через двадцать минут вы обнаружите почти трехкратное увеличение активности AMPK [138] . Это один из способов, с помощью которого физические упражнения могут привести к снижению веса.

138

Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/

Активация AMPK также приводит к биогенезу митохондрий – образованию дополнительных митохондрий – энергетических установок, в которых сжигается жир [139] . Таким образом, AMPK не просто забрасывает больше жира в топку, но и строит больше топок для сжигания этого жира. Это позволяет объяснить, почему тренировки на выносливость позволяют нам бегать быстрее и дальше. Так может быть, активатор AMPK – это «физические упражнения в таблетках»? Действительно, когда мышам, ведущим сидячий образ жизни, в течение месяца давали препарат, активирующий AMPK, это повышало их беговую выносливость на 44 % [140] . После того как один из таких препаратов был обнаружен у спортсмена на знаменитой велогонке «Тур де Франс» [141] , AMPK-активаторы были запрещены Всемирным антидопинговым агентством [142] .

139

Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/

140

Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/

141

Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/

142

Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/

Значит, речь идет не только о голодании в таблетках, но и об имитаторе физических упражнений? Это способ обмануть организм, заставив его думать, что он голодает, не испытывая при этом голода, и одновременно повысить физическую выносливость? Как считает группа фармакологов, люди, страдающие ожирением, часто не желают выполнять физические упражнения даже с минимальной нагрузкой, а значит, препараты, имитирующие упражнения на выносливость, весьма желательны [143] .Массовая привлекательность такой таблетки может привести к тому, что фармацевтические гиганты будут «рассматривать физически пассивную аудиторию как высокоприбыльный рынок» [144] , но эта прибыль не идет ни в какое сравнение с рынком средств против старения.

143

Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/

144

Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/