Жизнь без старости
Шрифт:
Здесь уместно вспомнить также и о других, важных для жизнедеятельности функциях АФК, без которых жизнь современных организмов уже невозможна (см. часть I, раздел 1.6.1). Демонстративен пример с головастиками. Как отмечалось выше, их превращение в лягушек сопровождается массовым образованием АФК, вызывающих апоптоз клеток хвоста, что ведет к его исчезновению. В то же время если оторвать кусочек хвоста у молодого головастика, то для его регенерации требуется пролиферация клеток оставшейся части, причем это явление активируется посредством АФК. Таким образом, наряду с мрачной функцией АФК как участников самоубийства отдельной клетки или даже индивида эти же самые вещества оказываются жизненно необходимы для организма.
Вопрос о том, почему одни животные
Аристотель
«Длительность и краткость жизни» (350 г. до нашей эры)
Митохондрии суть главный объект вмешательств, которые призваны увеличить продолжительность жизни.
Дж. Леманн и соавторы
В клетке есть несколько мест, где образуется АФК. Это прежде всего митохондрии — органеллы, ответственные за поглощение почти всего кислорода, поступающего в организм через легкие. Митохондрии состоят из двух мембран (внешней и внутренней), межмембранного пространства и матрикса, отделенного внутренней мембраной от межмембранного. В каждой клетке очень много отдельных митохондрий. Из-за складчатости внутренней митохондриальной мембраны ее общая площадь у взрослого человека измеряется тысячами квадратных метров. И эта мембрана более чем наполовину состоит из белков-ферментов, катализирующих дыхание клетки и сопряженный с ним синтез АТФ — энергетической валюты живых существ. Именно ферменты дыхания служат одним из главных катализаторов превращения 02 в анион-радикал супероксид, из которого получаются другие АФК. В принципе, главная функция дыхательных ферментов митохондрий — это превратить 02 в безобидную воду. Но даже если небольшая часть поглощаемого митохондриями кислорода будет преобразована в супероксид, количество этого потенциально ядовитого вещества будет достаточно, чтобы натворить бед в нашем организме.
Митохондрии — потенциально главный (или один из главных) генератор АФК в клетках млекопитающих. Выполнение этого условия необходимо, но еще недостаточно для заключения, что именно митохондриальные АФК обусловливают медленное, нарастающее с годами отравление организма, которое мы называем старением. В пользу такой возможности говорят следующие факты.
1) Продолжительность жизни различных видов обратно пропорциональна продукции АФК в митохондриях. Митохондрии птиц образуют АФК медленней, чем митохондрии млекопитающих того же размера, имеющих гораздо меньшую продолжительность жизни. Подобные соотношения наблюдаются также между летучей мышью (вес 8 г, живет до 34 лет) и землеройкой (вес 25 г, живет 1-2 года). В лабораториях Р.С. Сохала, Г. Бархи и М. Бранда было независимо показано, что продолжительность жизни теплокровных тем короче, чем выше скорость генерации АФК при обратном переносе электронов через комплекс I дыхательной цепи сердечных митохондрий. Такой корреляции не наблюдалось, если измеряли генерацию АФК при прямом переносе электронов через тот же участок цепи. Особенно обстоятельной оказалась работа группы из Кембриджа (Англия), где исследовали 12 видов различных млекопитающих (от мыши до бабуина и коровы) и птиц (от перепелки до голубя) (Рис. II.6.4). 11 видов отлично легли на прямую, описывающую продолжительность жизни как обратную функцию от скорости генерации митохондриальных АФК. И только один вид оказался явным исключением из правила.
Это был голый землекоп, живущий по крайней мере в 10 раз дольше мыши, но образовывавший АФК быстрее, чем мышь. Однако это тот случай, когда исключение лишь подтверждает правило. Дело в том, что голый землекоп был единственным нестареющим существом в исследованной выборке видов.
Как уже отмечалось выше, у этого животного программа старения, по-видимому, блокирована где-то после АФК, что и объясняет его выпадение из описанной корреляции: АФК образуются, но уже не в состояний передать смертоносный сигнал дальше по цепочке событий, совокупность которых приводит к старению. Интересно сопоставление с этой точки зрения голого землекопа и летучей мыши. Оба имеют рекордную продолжительность жизни для столь мелких млекопитающих (более 30 лет), но у летучей мыши АФК образуются в митохондриях медленней, чем у короткоживущей мыши или землеройки, а у голого землекопа — быстрее. Создается впечатление, что программа старения у летучих мышей прервана до АФК, а у голого землекопа — после АФК. ^ В данном отношении летучая мышь напоминает североамериканскую белоногую мышь Peromuscus leucopus.
Факты и соображения, изложенные выше, позволяют предполагать, что ^ концентрация АФК в митохондриях должна с возрастом повышаться у стареющих организмов. Совсем недавно это было прямо подтвержде- У
но на дрозофиле М. Мерфи и сотрудниками, разработавшими элегантный метод измерения митохондриальных АФК in vivo с помощью проникающих катионов. Существенно, что на людях получены указания на увеличение с возрастом генерации АФК при обратном переносе электронов в мышечных митохондриях. Генерация Н202 митохондриями молодых людей (средний возраст 23,5 года) была почти втрое ниже, чем у пожилых (67,3 года), причем этот эффект блокировался ротеноном, ингибитором комплекса I.
2) Антиоксидантная защита митохондрий значительно снижается при старении.
Ключевую роль в этом эффекте играет падение уровня белка SIRT3 — фермента-деацетилазы, стимулирующего важнейшие антиоксидантные системы митохондрий — восстановление глютатиона и супероксиддис-мутазу 2.
3) Снижение уровня митохондриальных АФК замедляет старение. Такой эффект был достигнут тремя различными способами.
а) Каталаза, ключевой антиоксидантный фермент, расщепляющий Н202, был адресован в матрикс митохондрий, где он в норме отсутствует. Оказалось, что мыши с такой мутацией живут дольше. В той же лаборатории было показано, что старение скелетных мышц резко замедляется присутствием каталазы внутри митохондрий. Исчезли такие нарастающие с возрастом эффекты, как повышение продукции перекиси водорода мышечными митохондриями, увеличение числа мутаций митохондриальной ДНК, рост карбонилирования белков (особенно белков митохондрий), снижение максимальной скорости митохондриального дыхания и сопряженного с ним синтеза АТФ. Тормозилось уменьшение числа митохондрий в скелетных мышцах при старении животных. Кроме того, ослаблялось неблагоприятное
к
S
У
О
L-
о
>
действие старения на миокард, снижались явления системного вое- х паления, уменьшалась частота возникновения опухолей негематопо- 1 этического происхождения; при этом каталаза не влияла на развитие q
а.
опухолей гематопоэтической системы и гломерулонефропатий. На мышах с мутацией в корректорском центре митохондриальной ДНК-полимеразы («мутаторных мышах») адресная доставка каталазы в митохондрии сердца уменьшала число делеций митохондриальной ДНК, карбонилирование белков и количество формы фермента эпоп
ее
=;
сС
тоза — каспазы 3, повышенные у «мутаторных» мышей в отсутствие каталазы в органеллах. Перечисленные эффекты были выражены гораздо слабее или вовсе отсутствовали, если каталаза была снабжена ядерным либо пероксисомным адресом.
б) Был нокаутирован ген белка p66shc, комплексующегося с митохондриальным цитохромом с и, по-видимому, разрешающего этому 0 цитохрому переносить электрон прямо На 02, образуя О2' Продолжи- lb тельность жизни мышей выросла на 30%. Интересно, что выключе- lb ние гена белка p66shc снижает окислительное повреждение как мито-
т
хондриальной, так и ядерной ДНК in vivo в легких, печени, селезенке, со коже, скелетных мышцах и почках, но не влияет на этот показатель о
в мозге и сердце. Подобная тканевая специфика полностью соответствует содержанию p66shc, которое минимально в мозге и сердце. к Можно полагать, что эти два органа в значительной степени выведе- ^ ны из-под действия программы старения, по крайней мере, в той ее части, которая реализуется достаточно рано и опосредована белком ^ p66shc.