Биологические основы старения и долголетия

Виленчик Михаил Маркович

Сегодня мы можем расшифровать уже цитированное нами предвидение Стефана Цвейга: "Наш мозг… так хрупок, так сложен, что достаточно задетого сосудика… малейшего изменения какой-нибудь молекулы, чтобы нарушить высшую всеобъемлющую гармонию человеческого ума". Такая молекула теперь известна. Это ДНК, "малейшее изменение" которой может нарушить структуру жизненно важного белка и, следовательно, функцию нервной клетки.

Но если функции гематоэнцефалического барьера будут нарушены, то снизить уязвимость ДНК могут еще молекулярные системы обороны, включая механизмы репарации ДНК. Защиту же ДНК половых клеток осуществляют наряду с последними и гистогематические барьеры, а мужских половых клеток — гематотестикулярный.

Существуют и другие различные биологические

барьеры для мутагенных и канцерогенных веществ. Например, чужеродные вещества, содержащиеся в окружающей среде и обладающие мутагенными свойствами, могут нейтрализоваться факторами, содержащимися в слюне. Известно также, что активность такого сильного мутагена, как N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидана при попадании в кровь млекопитающих резко снижается. Ну а роль кожных покровов в предохранении организма от факторов, загрязняющих окружающую среду, известна каждому.

При сравнении молекулярных механизмов (биохимических) и клеточных защитных систем обнаруживается столь сильное сходство, что это не может не привести к мысли об общности их происхождения. Например, выше мы пришли к заключению, что в работе микросомальных гидроксилаз, защищающих организм от токсических и канцерогенных чужеродных веществ, и в функции макрофагов, защищающих организм от микробов, значение имеет образование супероксидного радикала.

Мы ограничили наш анализ защитных механизмов лишь животными организмами. Но ведь и растения имеют защитные механизмы, в частности, определяющие их устойчивость к патогенным для растений вирусам и грибкам. Есть основания полагать, что одно из звеньев этой системы обороны — выработка активных форм кислорода клетками растений с целью поражения этим химическим оружием патогенных для них биологических систем. Но клетки и животных, и растений, вырабатывая активные формы кислорода, неизбежно повреждают собственные структуры, включая генетические (о чем подробно было рассказано ранее), а также структуры других клеток. ДНКазы, участвуя в репарации ДНК, также неизбежно повреждают и здоровые участки генома и т. д.

Таким образом, работа защитных механизмов, направленная против вредных для клеток и организма воздействий, сама, оказывается, имеет "вредный" компонент. Становится ясным, что длительность существования клеток и организмов должна зависеть от соотношения благотворной функции и вредных последствий работы этих механизмов. Несовершенство систем защиты генетических и других структур клетки от радикалов ОН·,

, от Н₂О₂, перекисей липидов и других эндогенно-образуемых потенциально вредных факторов служит одной из основных причин накопления с возрастом повреждений в ДНК, липофусцина — в цитоплазме, межмолекулярных сшивок — в межклеточном веществе.

Несовершенство систем репарации ДНК состоит не только в том, что часть повреждений "ускользает" от ре-парирующих ферментов, но и в том, что эти же ферменты могут функционировать с ошибками, тем самым усиливая повреждения и становясь механизмом не защиты, а развития болезни.

Лишь имея это в виду, можно понять и следующую, казалось бы, парадоксальную закономерность в организации различных млекопитающих. Активность ферментов цитохрома Р-450 тем больше, чем меньше их видовая продолжительность жизни. Эти ферменты участвуют в метаболизме не только чужеродных веществ (о чем было рассказано ранее), но и стероидных гормонов, причем и в процессе таких биохимических превращений могут образовываться свободные радикалы. Эти вещества, содержащие неспаренные электроны и потому обладающие высокой реакционной способностью, также могут повреждать и ДНК, и другие структуры клетки и разрушать межклеточное вещество. Таким образом, защитные биохимические системы участвует и в нормальном метаболизме; причем в результате этого могут происходить "побочные" биохимические процессы, отдаленным последствием которых может быть снижение жизнеспособности организма и

увеличение его предрасположенности к болезням.

Следовательно, при обобщении основного из сказанного до сих пор о механизмах старения логичен вывод: снижение функциональной способности с возрастом можно связать с отмеченным несовершенством функции защитных систем и тем, что это несовершенство в процессе старения усиливается, т. е. эффективность работы защитных систем ухудшается.

Кроме того, со снижением эффективности работы защитных систем связан, вероятно, и другой класс свойств организма, неизбежно сопровождающий старение, — увеличение предрасположенности к болезням.

Глава V

Старение и связанные с ним болезни

Установлено, что вероятность развития таких наиболее распространенных заболеваний, как атеросклероз и ряд других сердечно-сосудистых или большинство раковых, неуклонно возрастает по мере увеличения возраста человека. Вследствие такой, можно сказать, трагической закономерности сохраняется ситуация, которую известный отечественный физиолог Г. Н. Кассиль в своей вышедшей в 1978 году книге "Внутренняя среда организма" охарактеризовал следующими словами: "Преждевременная старость сводит в могилу еще способных жить и творить людей. Люди живут гораздо меньше, чем должны были бы жить… Нормальная смерть или смерть от истинной старости встречается редко, не чаще, чем одна на 100 тысяч".

Однако известно и то, что в последние десятилетия в индустриально развитых странах значительно возросла средняя продолжительность жизни человека. Этого удалось достичь благодаря успехам медицины в лечении и профилактике инфекционных болезней. Поэтому сегодня на первый план выступает борьба с сердечно-сосудистыми и раковыми заболеваниями, являющимися основной причиной гибели большинства людей задолго до того, как "истечет" их век. Так, например, в США из всех погибших в течение года взрослых людей 90 % умирают от этих заболеваний.

Вместе с тем ряд зарубежных геронтологов утверждают, что излечение от сердечно-сосудистых заболеваний увеличит среднюю продолжительность жизни современных людей на 7 лет, а излечение от раковых и вовсе лишь на 1–3 года. С нашей точки зрения, это упрощенный подход к серьезной проблеме. В нем не учтено, например, что хронические заболевания протекают длительно, способствуя развитию других патологических процессов и одряхлению организма. Это относится, в частности, и к атеросклерозу: он не только является одной из причин смертности, диагностируемых патологоанатомами, но и способствует нарушению функций различных органов, увеличивает уязвимость организма к другим, например инфекционным, заболеваниям. Таким образом, полный контроль за атеросклерозом (а не только устранение его как причины смерти) должен увеличить среднюю продолжительность жизни и задержать наступление старости на больший срок, чем это следует из приведенных выше результатов расчетного анализа причин смертности. С другой стороны, мы теперь понимаем, что торможение процесса старения клеток и межклеточного вещества — это в то же время и путь профилактики и атеросклероза, и рака, и многих других заболеваний.

В последние годы стало общепринятым представление о роли в опухолевом росте превращения определенных клеточных генов (протоонкогенов) в онкогены, которые кодируют белки, ответственные за злокачественную трансформацию. Говоря о роли нестабильности ДНК и о накоплении повреждений ДНК с возрастом как об одной из причин увеличения предрасположенности стареющего организма к раку, можно допустить, что критическое значение здесь имеет повреждение именно клеточных протоонкогенов. В результате такого повреждения протоонкогены мутируют, превращаясь в онкогены, и(или) активируются.