Биологические основы старения и долголетия

Виленчик Михаил Маркович

У норвежских чернокапюшонных крыс исследована также корреляция между долголетием отдельных животных и их поведенческими реакциями или динамикой роста. Четкой корреляции между скоростью роста и продолжительностью жизни не было обнаружено; однако было найдено, что чем раньше крысы "набирали" свой максимальный, характерный для данного вида вес, тем меньше была их продолжительность жизни. Наибольшей же она была у животных с высокими показателями уровня неспецифической возбудимости и эмоциональной реактивности.

Хотя мы стремимся вычленить роль в долголетии только генетических факторов (влияние на него внешних факторов будет рассмотрено в следующей главе), уместно сейчас рассказать о следующем исследовании.

Зависимость

между скоростью роста и продолжительностью жизни была изучена в эксперименте на дрозофиле путем изменения тремя различными способами количества потребляемой пищи на стадии личинки, а также посредством изменения температуры окружающей среды. Оказалось, что связь между скоростью роста (личинки) и продолжительностью жизни взрослой особи (имаго) описывается уравнением квадратичной параболы с максимумом средней продолжительности жизни при скорости увеличения массы тела, равной 50 мкг в день. Эти данные заставляют уточнить положение о том, что существует однозначная (обратная) зависимость между скоростью роста и продолжительностью жизни. Сопоставляя эти данные с тем, что было сказано о зависимости продолжительности жизни от скорости развития, контролируемой генетическими факторами, мы видим: "искусственное" изменение определенного свойства, связанного с долголетием, отнюдь не эквивалентно естественному изменению, закрепленному эволюцией.

Третья закономерность, а точнее, группа закономерностей, сформулированных в первом издании этой книги, касается устойчивости генома и способности клеток к репарации ДНК. Оказывается, чем больше эта устойчивость (оцениваемая по величине обратной абсолютной скорости мутаций на генном или хромосомном уровне) или больше способность к репарации ДНК (оцениваемая по интенсивности и максимальному уровню репаративного синтеза ДНК), тем больше видовая продолжительность жизни в ряду различных видов млекопитающих, начиная от землеройки и кончая слоном и человеком (см. рис. 7).

В последние годы был выполнен ряд работ с культивируемыми клетками этих организмов и получены факты, подтверждающие прямую связь между способностью к репарации ДНК и. долгожительством. Прежде чем приводить эти факты, ради строгости анализа, особенно необходимого в данном случае, сделаю оговорку. В Японии была выношена работа, данные которой свидетельствовали как будто о том, что такой связи не существует. Но внимательный анализ методики, использованной в этой работе, показал, что здесь имелись погрешности. Это позволяет считать, что результаты данной работы не пошатнули общей закономерности.

Одной из самых интересных является работа американских биогеронтологов Р. Харта и Р. Л. Вэлфорда с сотрудниками, исследовавших способность к эксцизионной репарации ДНК у клеток наших "близких родственников" — приматов. Были изучены клетки обезьян семи видов, существенно различающихся по продолжительности жизни. Причем такую способность определяли у двух различных типов клеток исследованных организмов: у лимфоцитов периферической крови и фибробластов кожи, культивируемых in vitro. В обоих случаях обнаружена прямая корреляция между способностью к репарации ДНК и величиной максимальной (видовой) продолжительности жизни.

В 1985 году другая группа американских авторов (Карол Дж. Масланский и Гарри М. Вилльямс) изучили способность к репарации повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением у гепатоцитов, полученных от пяти видов млекопитающих, различающихся по продолжительности жизни: мышей и сирийских золотистых хомячков (максимальная продолжительность жизни три года), крыс (четыре года), морских свинок (семь лет) и кроликов (13 лет). Определяли два параметра, характеризующих количественно способность популяции клеток к репарации ДНК: долю клеток, участвующих в репаративном синтезе, и его интенсивность. При относительно низких дозах облучения (2,5 и 5 Дж/м²)

гепатоциты мышей и крыс обладали меньшей способностью к репарации ДНК, чем гепатоциты морских свинок или кроликов. В соответствии с нашей концепцией американские авторы полагают, что клетки относительно более долгоживущих видов животных обладают и относительно большей способностью к репарации ДНК и, следовательно, процесс старения организмов определяется и накоплением повреждений ДНК.

Также в 1985 году были исследованы видовые особенности ферментных систем, катализирующих не эксцизионную, а одноэтапную репарацию ДНК. Из ферментов, участвующих в такой репарации, наиболее изучена алкилтрансфераза — фермент, осуществляющий перенос алкильных групп с ДНК на свою определенную химическую группу. Но алкилирование макромолекул обычно существенно нарушает их функцию, поэтому в процессе работы трансферазы происходит не только восстановление (залечивание повреждения) ДНК, но и повреждение (а точнее, инактивация) молекулы фермента. Последний совершает своеобразное "самоубийство", спасая свой субстрат — молекулу ДНК.

Так вот, группа ученых в Королевском центре противораковых исследований в Лондоне (Джанет Холл с соавторами) обнаружила: экстракты из печени человека и обезьян в 8-10 раз эффективнее удаляют метальные группы, присоединенные по 6-му кислородному атому гуанина ДНК, чем экстракты из печени крыс.

А в Международном центре по исследованию механизмов канцерогенеза (Лион) Рихард Веклер и Ругеро Монтесано, занимавшиеся изучением способности экстрактов печени различных млекопитающих удалять метальные группы, присоединенные к 4-му кислородному атому дезокситимидина полинуклеотида определенного состава, также пришли к интересным выводам. Предполагается, что такая репарация катализируется специальной метилтрансферазой. Но независимо от механизма репарации примечателен тот факт, что способность тканей катализировать этот процесс уменьшается в ряду: печень человека, обезьяны, печень крысы после частичной гепатэктомии, нормальная печень крысы. Таким образом, снова обнаруживается закономерность: способность к репарации ДНК больше у долгоживущих видов млекопитающих.

Примечательно и следующее обстоятельство. Алкилирование ДНК по кислородному атому ее оснований имеет определяющее значение в мутагенном и канцерогенном действии алкилирующих агентов. И не случайно поэтому именно ведущие научные центры по исследованию механизмов канцерогенеза изучают рассматриваемые ферменты. Но почему ученые в этих центрах заинтересовались видовыми особенностями активностей репарирующих ферментов? Скорее всего, потому, что становится очевидной связь между старением организма и снижением при этом способности его клеток к репарации ДНК, а это снижение все большее число исследователей склонны считать причиной увеличения предрасположенности организма к тяжелым заболеваниям.

Такие закономерности частично объясняют связь между видовой продолжительностью жизни и способностью к репарации ДНК. В отделе молекулярной эпидемиологии одного из ведущих лечебных комплексов Нью-Йорка Рональд Перо с соавторами (1985) изучил активность еще одного фермента, играющего определенную роль в репарации ДНК. Этот фермент — АДФ-рибозил-трансфераза катализирует процесс ковалентного присоединения АДФ-рибозы из НАД к белкам хроматина. Одно из следствий такой реакции — изменение структуры хроматина, регулирующей доступность репарирующих ферментов к поврежденной ДНК, а также активности самих ферментов, участвующих в эксцизионной репарации ДНК. Уже относительно давно показано, что после облучения ионизирующей радиацией активность АДФ-рибозил-трансферазы возрастает. Но оказывается, что среди лейкоцитов 12 видов млекопитающих существует достоверная корреляция между степенью такой активации этого фермента и видовой продолжительностью жизни организма.