Царь всех болезней. Биография рака
Шрифт:
К началу 1990-х годов методом этих постоянных подгонок и переделок получились десятки новых молекул, структурно похожих на изначально найденный Маттером ингибитор киназ. Проверив серию ингибиторов на различных клеточных киназах, Лайдон обнаружил, что они обладают специфичностью: например, одна молекула ингибировала src, не затрагивая при этом остальные киназы, а другая ингибировала abl, a src не трогала. Теперь Маттеру и Лайдону требовалось найти болезнь, к которой можно применить эту армию препаратов, — какую-нибудь разновидность рака, вызываемого заевшими гиперактивными киназами, которые можно было бы остановить при помощи специфического ингибитора киназ.
В конце 1980-х
Друкер был наслышан о коллекции киназо-специфичных ингибиторов Лайдона. Ему не понадобилось много времени на то, чтобы перейти к следующему логическому звену. «Меня со студенчества притягивала онкология, поскольку я читал исходные труды Фарбера об аметоптерине, и они оказали на меня огромное влияние, — вспоминал он. — Поколение Фарбера пыталось нацелиться на раковую клетку эмпирическим путем, но потерпело неудачу, поскольку в те дни не было достигнуто понимания механизмов рака. Идеи Фарбера были правильны, просто время неподходящее».
У самого Друкера правильные идеи возникли в подходящее время. Снова, как и в случае Сламона и Ульриха, две половинки головоломки сложились воедино. У Друкера была группа пациентов с опухолью, вызванной специфической гиперактивной киназой. Лайдон и Маттер синтезировали целую коллекцию ингибиторов киназ, что хранилась в морозилках лаборатории «Сиба-Гейги» в Базеле. И где-то среди них, надеялся Друкер, спрятано лекарство его мечты — химический ингибитор киназы, обладающий специфичным сродством к Bcr-abl. Друкер предложил многообещающее сотрудничество между «Сиба-Гейги» и Онкологическим институтом Даны и Фарбера с целью испытания киназ на живых пациентах. Однако соглашения не вышло: группы юристов в Базеле и Бостоне так и не сумели договориться. Лекарства способны избирательно связывать киназы, а вот ученые и юристы не всегда ладят между собой, чтобы донести эти лекарства до пациентов. Породив длинный шлейф служебных записок, проект почил тихой и бесславной смертью.
Однако Друкер не сдавался. В 1993 году он уехал из Бостона и основал лабораторию при Орегонском университете здравоохранения и науки в Портленде. Освободившись наконец от учреждения, заморозившего его сотрудничество, он немедленно позвонил Лайдону, желая восстановить былые связи. Лайдон сказал ему, что в «Сиба-Гейги» тем временем создана еще большая коллекция ингибиторов, среди которых выявлена молекула, обладающая высокоспецифичным сродством к Bcr-abl. Молекула получила название CGP57148. Многому научившись в Бостоне, Друкер с самым небрежным видом отправился в юридический отдел Орегонского университета и, не упоминая потенциальной значимости швейцарских препаратов, убедил юристов подписать нужные бумаги. «Все посмеивались надо мной, — вспоминает он. — Никто не верил, что лекарство сработает». Через две недели он получил из Базеля посылку с набором ингибиторов киназ.
Тем временем клинический мир ХМЛ постигало разочарование за разочарованием. В октябре 1992 года, за несколько месяцев до того, как CGP57148 пересекла Атлантику, чтобы попасть из базельской лаборатории Лайдона в руки Друкера в Орегоне, в итальянский город Болонья на интернациональную конференцию по ХМЛ съехались эксперты по лейкемии. Великолепное место проведения конференции пробуждало множество ассоциаций — Везалий некогда читал здесь лекции и преподавал в величавых амфитеатрах, развенчивая теорию Галена о происхождении рака. Однако новости на конференции звучали невеселые. В 1993 году основным методом лечения ХМЛ была аллогенная трансплантация костного мозга, схема, впервые разработанная в 1960-е годы в Сиэтле Доннеллом Томасом. Аллотрансплантация, при которой пациенту пересаживается чужой костный мозг, способна повысить выживаемость больных
Подобно большинству специалистов по лейкозам, Друкер досконально знал эту мрачную статистику. «Все покровительственно твердили мне — рак, мол, очень сложен. Как будто я с этим спорил!» Набирающая силу догма гласила, что ХМЛ от природы устойчив к воздействию химиотерапии. Лейкемия и начиналась с единственной мутации по гену BCR-abl, однако к моменту ее расцвета в гене скапливалась уйма дополнительных мутаций, создающих настолько хаотичное генетическое завихрение, что самые разящие орудия химиотерапии оказывались бессильны. Изначально стимулирующее действие киназы BCR-abl меркло на фоне сильнодействующих мутаций. Друкер опасался, что в такой ситуации использовать для лечения один ингибитор киназы — все равно что тушить спичку, которая разожгла пламя лесного пожара.
Летом 1993 года, получив от Лайдона долгожданный препарат, Друкер добавил его в культуру клеток ХМЛ, надеясь добиться незначительного эффекта. Клеточная культура отреагировала мгновенно и сразу: за ночь обработанные препаратом клетки погибли, так что в культуральных «матрасиках» плавали лишь сморщенные оболочки мертвых лейкозных клеток. Друкер был поражен. Введя лейкозные клетки мышам, он добился образования живых опухолей, а потом принялся лечить мышей новым средством. Как и в первом эксперименте, опухоли исчезли за считанные дни. Ответ на лекарство оказался специфичным, на нормальные мышиные клетки крови препарат никак не повлиял. Тогда Друкер принялся за третий эксперимент: взяв у нескольких пациентов с ХМЛ костный мозг, он добавил к нему CGP57148 прямо в чашке Петри. Все лейкемические клетки немедленно умерли, в чашке остались только нормальные клетки крови. Друкер вылечил лейкоз в пробирке.
Свои наблюдения Друкер описал в короткой энергичной статье, опубликованной журналом «Нейчур медисин»: пять тщательно продуманных и чисто проведенных экспериментов, подводящих к простому выводу. «Этот препарат может быть полезен в лечении Bcr-abl– положительных лейкозов», — утверждалось в статье. Первым автором статьи стоял Друкер, главным автором — Лайдон, а Бухдунгер и Циммерман упоминались соавторами.
Друкер ожидал, что его результаты приведут компанию «Сиба-Гейги» в экстаз: свершилась вековая мечта онкологии — получено лекарство, обладающее уникальной специфичностью к продукту онкогена в раковой клетке. Однако швейцарская компания находилась в процессе слияния с ее конкурентом, фармацевтическим гигантом «Сандоз». Новообразованная исполинская корпорация «Новартис» сочла уникальную специфичность препарата CGP57148 его главным, роковым недостатком. Дальнейшая разработка средства и доведение его до статуса клинического лекарства, рекомендованного для людей, требовали новых проверок — исследований на животных, клинических испытаний, которые обошлись бы компании в двести миллионов долларов. В США ХМЛ заболевает несколько тысяч человек ежегодно. Перспектива тратить сотни миллионов долларов ради нескольких тысяч человек «Новартис» не привлекала.
Друкер внезапно оказался в вывернутом наизнанку мире, где академический ученый вынужден умолять фармацевтическую компанию провести клинические испытания ее же собственного продукта. У «Новартиса» нашлась уйма предсказуемых возражений: «Лекарство… не будет работать… окажется слишком токсичным… не принесет никаких денег». С 1995 по 1997 год Друкер постоянно летал из Бостона в Базель и обратно, стараясь убедить руководство компании продолжить клиническую разработку лекарства. «Либо поставьте (препарат) в клинические испытания, либо продайте мне лицензию», — настаивал он, считая, что если «Новартис» не захочет связываться с лекарством, то можно подыскать для этого другого химика. «В худшем случае я был готов попробовать сам», — вспоминает он.