Царь всех болезней. Биография рака
Шрифт:
Должно быть, никто не изучал геном раковой клетки так тщательно и страстно, как Берт Фогельштейн. Насмешливый, энергичный и непочтительный ученый в джинсах и поношенном пиджаке, выступая в переполненном конференц-зале Массачусетской клинической больницы, начал лекцию о геноме раковой клетки с попытки уложить все неимоверное множество сделанных его группой открытий в несколько слайдов. Задача, стоявшая перед ним, напоминала извечную проблему художника-пейзажиста: как передать целостность пейзажа несколькими взмахами кисти? Как на картине выразить самую суть изображенного места?
Ответ Фогельштейна на этот вопрос заимствует красоту приема, давно знакомого пейзажистам: негативное пространство передает простор, а позитивное — детали. Фогельштейн представил геномный пейзаж как панораму, изобразив весь геном человека в виде нити, зигзагом
На этом-то фоне Фогельштейн разместил сами мутации. Всякий раз, как в геноме того или иного рака наблюдалась мутация по тому или иному гену, Фогельштейн отмечал ее точкой на схеме. По мере того как частота мутаций какого-то конкретного гена росла, эти точки накапливались, вздымаясь сначала небольшими холмиками, а потом и горными пиками: чем чаще встречается мутация, тем выше гора.
В таком виде геном раковой клетки представляет унылую картину. Хромосомы испещрены мутациями: в отдельных образцах рака молочной железы или толстой кишки мутировано от пятидесяти до восьмидесяти генов; в раке поджелудочной железы — от пятидесяти до шестидесяти. Даже в опухолях мозга, которые часто развиваются в раннем возрасте, а потому по идее должны бы накапливать меньше мутаций, их насчитывается от сорока до пятидесяти.
Лишь несколько раков стали исключениями из общего правила и обладают относительно небольшим количеством мутаций. Один из них — давно известный острый лимфобластный лейкоз: лишь пять или десять генетических изменений омрачают собой девственно-чистый генетический пейзаж этой болезни [47] . Быть может, относительно скудное число отклонений при этом недуге объясняет, отчего он так легко поддается лечению цитотоксической химиотерапией. Ученые предполагают что генетически простые опухоли — то есть несущие немного мутаций — могут быть по природе более чувствительными к лекарствам, а оттого более излечимыми. Если так, то противоречие между успехом высокодозной терапии в лечении лейкемии и ее неудачами с другими видами рака имеет под собой глубокое биологическое объяснение. Поиски «универсального лекарства» от рака велись на опухоли, которая в генетическом смысле далека от универсальной модели.
47
До сих пор полная последовательность ДНК геномов ОЛЛ еще не определена. Описанные изменения представляют собой делеции или амплификации генов. Более подробное секвенирование, возможно, выявит большее количество мутаций.
По контрасту с лейкемией геномы более распространенных форм рака в генетическом отношении представляются полной неразберихой. На схеме Фогельштейна для этих раков громоздится множество мутаций. В одном из образцов раковых клеток молочной железы, взятых у сорокатрехлетней пациентки, было мутировано сто двадцать семь генов — практически одна мутация на каждые двести генов. Гетерогенность мутаций внутри одного и того же подвида рака просто устрашает. Если сравнить два образца рака молочной железы, взятых от разных больных, набор мутаций в них окажется отнюдь не одинаков. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн: «В конце концов определение последовательности геномов раковых клеток подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого отдельного рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую». Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.
Там, где остальные видят устрашающий хаос замусоренного генетического пейзажа, Фогельштейн различает вырисовывающиеся из этого хаоса закономерности. Он считает, что мутации в раковом геноме встречаются в двух разных формах. Одни из них пассивны. По мере деления раковые клетки накапливают мутации, произошедшие
Второй тип мутаций — отнюдь не пассивные игроки. В отличие от пассажирских мутаций эти измененные гены непосредственно определяют деление и биологическое поведение раковых клеток. Это мутации-«водители», играющие решающую роль в биологии раковой клетки.
Каждая раковая клетка обладает своим набором мутаций-пассажиров и мутаций-водителей. К примеру, у женщины со ста двадцатью семью мутациями раковых клеток молочной железы скорее всего лишь десяток мутаций влияет на непосредственный рост и выживание опухоли, а остальные приобретены в результате ошибок копирования при стремительном делении клеток. Эти два типа мутаций функционально не схожи между собой, тем не менее отличить один тип от другого не так-то просто. Сейчас ученые в состоянии определять некоторые ведущие гены, непосредственно активирующие опухолевый рост. Поскольку пассажирские мутации происходят случайным образом, то они таким же случайным образом раскиданы по всему геному. Мутации-водители целенаправленно бьют по ключевым онкогенам и генам-супрессорам опухолей, а в геном входит лишь ограниченное количество таких генов. Эти мутации — как ras, myc и Rb — повторяются от образца к образцу. На карте Фогельштейна они выделяются высокими пиками, а пассажирские мутации, как правило, населяют долины. Однако в тех случаях, когда мутация происходит в еще неизвестном гене, невозможно предсказать, значимая она или же незначимая — водитель или пассажир, балласт или мотор.
«Горы», вырисовывающиеся в раковом геноме — то есть наиболее часто мутирующие при конкретной форме рака гены, — обладают и еще одним свойством. Их можно организовать в ключевые сигнальные пути рака. В недавней серии исследований группа Фогельштейна при Университете Джонса Хопкинса провела повторный анализ мутаций ракового генома при помощи другой стратегии. Вместо того чтобы делать упор на количестве отдельных мутаций, они подсчитали количество мутировавших в раковых клетках сигнальных путей. Каждый раз, как встречалась мутация по какому-либо из генов, задействованных в сигнальном пути Ras-Mek-Erk, ее засчитывали как мутацию сигнального пути Ras. Точно так же, если клетка содержала мутацию по какому-либо из компонентов сигнального пути Rb, ее классифицировали как мутанта по сигнальному пути Rb, и так далее до тех пор, пока все мутации-водители не оказались выстроены по сигнальным путям.
Сколько же сигнальных путей обычно разлажено в раковой клетке? Фогельштейн обнаружил, что, как правило, их от одиннадцати до пятнадцати, в среднем — тринадцать. Мутационная сложность уровня «ген-за-геном» продолжает поражать — любая отдельно взятая опухоль содержит множество мутаций, раскиданных по всему геному. Однако каждый тип опухолей содержит одни и те же нарушенные сигнальные пути, даже если конкретные гены, ответственные за нарушение этого пути, отличаются от случая к случаю. У одного пациента с раком мочевого пузыря может быть активирован Ras, у второго — Mek, а у третьего — Erk, но во всех трех случаях выведен из строя какой-либо из ключевых компонентов каскада Ras-Mek-Erk.
Неразбериха, царящая в геноме раковой клетки, обманчива. При ближайшем рассмотрении в ней выявляются организующие принципы. Язык рака грамматически строен, методичен и даже — не решаюсь написать — прекрасен. Гены разговаривают с генами, а сигнальные пути с сигнальными путями на совершенном наречии, звучащем знакомой и все же чужеродной мелодией, что набирает темп, достигая смертельного накала. Под прикрытием внешнего хаоса и предельного разнообразия кроется глубокое генетическое единство. Заболевания, внешне совершенно не схожие друг с другом, часто обусловлены нарушениями одних и тех же или схожих сигнальных путей. Как сказал недавно один ученый: «Рак — это болезнь сигнальных путей».