Эксперт № 47 (2013)
Шрифт:
Исследователи стараются разобраться в этом клубке, услышать «межклеточные разговоры», увидеть белки, имеющие важное значение для функций как клеток опухоли, так и иммунитета. Одно из открытий послужило началом истории нового продукта, который может стать надеждой для многих онкологических больных. «Лет десять назад ученые, занятые исследованиями ВИЧ, обнаружили один из механизмов, с помощью которого пораженная вирусом клетка маскируется, — рассказывает Марина Грановская. — Вирус нападает на клетки иммунной системы, и она истощается в результате мощного ответа на инфекцию. Пораженная клетка выставляет на своей поверхности антиген — белок PDL-1, предназначенный для связывания с рецептором иммунной клетки. Когда к пораженной вирусом клетке подбирается клетка иммунной системы, этот белок связывается с ее рецептором и тем самым словно разоружает ее. Ученые, исследующие рак, увидев это сообщение, подумали, что сходный механизм может быть и у опухолевых клеток. И действительно, обнаружили, что у опухолевых клеток на поверхности тоже появляется такой защитный для них белок».
Зомбированные секьюрити
«Почти тридцать лет мы не понимали, почему опухоль обезоруживает
Дэниел Чен ведет исследования молекулы, заставляющей иммунитет бороться с раком
По словам Дэниела Чена, даже в самой Genentech многие отнеслись к этому проекту скептически: мол, десятки лет бились, пытаясь заставить иммунитет работать против опухоли, и все заканчивалось крахом. Но в том-то и сила этой первой в мире биотехнологической компании, что она всегда давала своим ученым и разработчикам свободу, предоставляя возможность идти своим путем, даже если окружающим какой-то проект казался полной безнадегой. «В нашу новую молекулу анти-PDL-1, которая должна была заблокировать эту сцепку, не верили даже тогда, когда мы приблизились к этапу клинических исследований, — продолжает Чен. — Зато когда увидели первые результаты всего у нескольких пациентов, скепсис улетучился, и компанию охватил настоящий драйв».
Дэниел, рассказывая историю одного из этих пациентов, не стесняется своих эмоций. В феврале 2011 года Джефу Шварцу поставили фатальный диагноз: рак почки в последней стадии. Это один из тех видов рака, который вообще практически не поддается лечению, что уж говорить о поздних стадиях. Опухоль была не только в почках, она метастазировала в легкие, сердце и другие органы. Состояние ухудшалось стремительно, Джеф уже не вставал с постели. Его приятель-адвокат, узнав, что врачи отводят Джефу Шварцу всего полгода жизни, в один из своих визитов сказал: извини, друг, но тебе пора заняться кое-какими бумагами и уладить все свои дела. Две маленькие дочки Джефа не понимали, что происходит с папой и почему он перестал с ними играть и вообще жить нормальной жизнью. Папа болен, сказали им. Тяжело было готовиться к худшему, не оставалось ни малейшей надежды. Это тягостное состояние нарушило сообщение лечащего врача Джефа: начинается исследование абсолютно нового препарата, давайте попробуем.
«Мне фантастически повезло», — рассказывал потом Джеф. А руководитель тех клинических исследований Марк Виллиган комментировал: «Я тоже был счастлив видеть, как после терапии анти-PDL-1 Джеф выздоравливал на глазах. Он не только встал с постели, через несколько месяцев он вернулся в свой бизнес и даже стал посещать спортивный клуб!»
Профессор одного из парижских университетов и руководитель ранних клинических программ для новых препаратов Жан- Шарль Сориа был одним из тех, кто с недоверием относился к этой разработке. Но первые же клинические исследования произвели на него огромное впечатление: «Одно дело, когда ты слышишь о каких-то теоретических изысканиях, и совсем другое, когда видишь, что это работает, как будто в организме щелкает выключатель». Профессор Сориа рассказывает о хороших результатах, которые были получены в лечении пациентов с раком легких. По его словам, еще больший эффект может дать комбинированная терапия (такие исследования сейчас ведутся): специальный таргетный препарат позволяет уменьшить опухоль, а анти-PDL-1, включив иммунную систему, помогает уничтожить ее или свести к минимуму.
На этот препарат и разработчики, и клиницисты, не говоря уже о пациентах, возлагают большие надежды: он достаточно универсален. В принципе препарат может действовать на многие виды рака и быть той волшебной пулей, о которой мечтают врачи и больные. По словам Дэниела Чена, компания надеется, что вдохновляющие результаты позволят ей пройти ускоренные клинические испытания. В этом случае препарат может быть зарегистрирован уже года через три.
На октябрьском Европейском онкологическом конгрессе ESMO в Амстердаме сообщение об анти-PDL-1 вызвало большой интерес онкологов. Кстати, там вообще было немало докладов о разработках в онкоиммунологии. По словам Дэниела Чена, сейчас многие биотехнологические и крупные фармацевтические компании ведут подобные разработки. Они связаны не только с белком PDL-1, но и с другими белками, сидящими на поверхности как опухолевых, так и иммунных клеток, а также с сигнальными веществами, которые запускают эти клетки. У Genentech тоже есть такие проекты. «Чем больше появится новых препаратов
Дайте дорогу вакцинам
Лет двадцать назад в прессе появились первые сообщения о разработке терапевтических вакцин для онкологии. Во многих лабораториях мира сейчас исследуется больше сотни вакцин. Сравнительно недавно были зарегистрированы всего две: вакцины для рака предстательной железы провенге и для почечно-клеточного рака — онкофаг. Последнюю будет производить по соглашению с американской Agenus молодая российская компания «НьюВак» («дочка» «ХимРара»). «НьюВак» также ведет исследования комбинаций этой вакцины с дополнительными веществами. «Задача вакцины — подать иммунной системе информацию об антигене опухоли, задача дополнительной молекулы — так называемого ко-адьюванта — пробить бреши в защите опухоли от иммунитета, а эта защита достаточно разнообразна», — рассказывает медицинский директор компании «НьюВак» Андрей Голубев . Ко-адьювант как раз-таки бьет по одной из сигнальных молекул опухоли, которая мешает Т-лимфоциту атаковать эту опухоль (мы писали об этой разработке, см. «Двойной удар по раку» в № 14 «Эксперта» за 2012 год). По словам Голубева, это абсолютно новое слово в современной онкологии, ко-адьювант должен значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных.
Ирина Балдуева разрабатывает инновационные вакцины против рака
Вакцины, направленные на активацию иммунитета, разрабатываются в нескольких российских институтах: в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина, Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена, НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в Санкт-Петербурге. В последнем, в частности, создано несколько вакцин, одна из которых уже зарегистрирована и применяется для лечения. «Мы разрабатываем вакцины с 1985 года, — рассказывает Ирина Балдуева. — И все они работают по принципу активации иммунной системы против опухоли. Мы применяем вакцины к пациентам, которые уже практически нечувствительны ни к какой другой терапии. И видим, что вакцины работают, причем наиболее эффективны при распространенном процессе». Единственная зарегистрированная вакцина уже применяется для лечения таких опухолей, как меланома и мягкотканная саркома. Балдуева объясняет, что применять препарат можно к тем опухолям, у которых есть очаги на поверхности тела. В пораженный очаг вводят фотосенсибилизаторы, которые накапливаются во всех делящихся клетках. Клетки поверхностного очага под воздействием фотосенсибилизатора становятся чувствительными к лазерному облучению. Лазерное облучение вводит эти клетки в состояние программируемой смерти — апоптоза. А в состоянии апоптоза они распознаются иммунитетом, силы которого будут брошены на их уничтожение. «Однако для того, чтобы воздействовать на клетки, которые находятся не только в поверхностном очаге, но и внутри организма, мы вводим вакцину с дендритными клетками», — рассказывает Ирина Балдуева. Действие этих клеток иммунной системы в организме можно представить следующим образом: при встрече с чужеродным агентом или опухолевой клеткой они захватывают их антигены и выставляют эти антигены на себе, как те самые яркие флажки, которые будут привлекать другие клетки иммунной системы. Так вот, после лазерного облучения в НИИ имени Петрова вводят большую дозу еще «не обученных» (без антигенов-флажков) дендритных клеток, которые нагружают себя антигенами уже в организме больного и мигрируют в лимфатические узлы, чтобы призвать Т-лимфоциты к борьбе с опухолевыми клетками по всему организму.
«В других своих разработках мы стараемся нагружать дендритные клетки разными антигенами, представленными опухолью, надеясь вызвать еще более выраженный и мощный ответ иммунной системы. К сожалению, науке пока известны не все опухолевые антигены, но со временем этих знаний будет все больше и они получат применение в разработках, — продолжает Ирина Балдуева. — К еще большему сожалению, даже те вакцины, которые мы уже создали и с которыми провели клинические исследования, не могут войти в широкую практику, поскольку в стране нет соответствующей законодательной базы для их применения». Как все принципиально новое, эти технологии по существующим законам, не успевающим за инновациями, трудно довести до регистрации. Удалось зарегистрировать только одну вакцину, и то за счет того, что действовали некие временные нормативные документы. Теперь все ждут принятия закона о клеточных технологиях, хотя специалисты называют его далеко не совершенным. В частности, в проекте этого закона, по словам Балдуевой, вакцины вообще не упоминаются. Тем не менее онкология — это та область, где ожидания пациентов и врачей чрезвычайно велики, поэтому они с надеждой ждут новых разработок. И возможности их применения.
Молекулы выживания
Надежды на онкоиммунотерапию не означают ослабления исследований в области таргетных средств, ведь они обусловили значительный прогресс в лечении разных видов рака в последние 15 лет. На конгрессе в Амстердаме обсуждались итоги применения многих таких препаратов и сообщения о перспективных разработках.
«Очень многие виды рака излечимы, если рак обнаруживается на ранних стадиях и остается локализованным, — говорит руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Евгений Имянитов . — Последние два десятилетия мы наблюдаем огромные подвижки в отношении рака молочной железы, рака шейки матки, меланомы не только за счет появления новых препаратов, но и за счет элементарного внимания к себе. В развитых странах почти исчезла смертность от рака шейки матки, потому что многие женщины ежегодно проходят осмотр, от рака молочной железы — потому что женщины после пятидесяти участвуют в скрининге, от меланомы — люди просто осматривают свою кожу. Усовершенствование диагностики, появление современных методов продолжают приносить свои плоды, ситуация в онкологии улучшается. Но, безусловно, огромную роль играют новые таргетные препараты, которые появились в последние 15 лет и уже помогают пациентам, и новые разработки, которые дают большую надежду».