Геном: автобиография вида в 23 главах

Ридли Мэтт

Более консервативные врачи долго отказывались признавать генетическую подоплеку онкологических заболеваний — в конце концов, за исключением некоторых редких случаев, онкология не является наследственным заболеванием. Они забывали о том, что геном имеет свою историю не только от поколения к поколению, но и в каждой отдельной клетке организма. Генетические заболевания в отдельных органах или отдельных клетках, хотя и не передаются по наследству, все же остаются классическими генетическими заболеваниями. В 1979 году, чтобы подтвердить роль генов в возникновении рака, онкологическая опухоль у мышей была вызвана экспериментально путем введения в клетки ДНК из раковых клеток.

У ученых сразу же возникли гипотезы относительно того, к какому классу генов могут относиться онкогены. Безусловно, это должны быть гены, ответственные за рост и деление клетки. Нашим клеткам нужны такие гены для пренатального роста эмбриона и для развития детей, а также для затягивания и заживления ран. Но чрезвычайно важно, чтобы бо́льшую часть времени эти гены оставались выключенными. Неконтролируемое включение таких генов ведет к катастрофе. В «куче» из 100 триллионов постоянно делящихся

клеток у онкогенов есть уйма возможностей обойти запреты и остаться включенными даже без помощи таких мутагенов, как сигаретный дым или солнечный ультрафиолет. К счастью, в клетках также есть гены, роль которых состоит в уничтожении быстро делящихся клеток. Первые такие гены были обнаружены в середине 1980-х годов Генри Харрисом (Henry Harris) из Оксфорда, и им было присвоено имя опухолевых супрессоров. Их действие противоположно активности онкогенов. Свою функцию они выполняют по-разному. Обычно происходит блокирование цикла развития клетки на определенной стадии до тех пор, пока механизмы внутреннего контроля не проверят состояние клетки. Если тревога была ложной, клетка будет разблокирована. Стало ясно, что для возникновения раковой клетки в ней должно произойти два события: включение онкогена и разрушение гена-супрессора. Вероятность выполнения двух условий довольно мала, но и это еще не конец истории. Обманув гены-супрессоры, раковая клетка теперь должна пройти еще один более жесткий генетический контроль. Специальные гены активизируются в результате неестественного деления клетки и дают команду другим генам на синтез веществ, убивающих клетку изнутри. Эту роль берет на себя ген TP53.

Ген TP53 впервые был обнаружен Дэвидом Лэйном (David Lane) в Данди (Dundee), Великобритания. Сначала его приняли за онкоген. Лишь позже стало известно, что его роль состоит в подавлении раковых клеток. Лэйн со своим коллегой Питером Холлом (Peter Hall) как-то раз в пабе спорили о назначении гена TP53, и Холл предложил на себе, как на морской свинке, доказать противораковую роль гена. Чтобы получить разрешение для проведения опытов на животных, нужно было ждать месяцы, а волонтер был рядом. Холл несколько раз облучил небольшой участок кожи на руке, а Лэйн в течение двух недель брал образцы ткани для биопсии. Было обнаружено существенное повышение содержания в клетках белка p53 — продукта гена TP53 последовавшее вслед за облучением. Эксперимент показал, что ген включается в ответ на действие канцерогенного фактора. Лэйн продолжил исследования белка p53 как противоракового препарата. К моменту выхода этой книги в свет в Данди должны были начаться клинические испытания препарата на группе добровольцев под контролем врачей. Небольшой шотландский городок в устье Тэи, который до сих пор славился лишь мешковиной и мармеладом, постепенно превращается в мировой центр онкологических исследований. Белок p53 стал уже третьим перспективным противораковым препаратом, разработанным учеными Данди.

Мутация в гене TP53 — одно из необходимых условий летального рака. В 55% случаев рака у людей в раковых клетках обнаруживается дефект этого гена, а при раке легких мутация обнаруживается более чем в 90% случаев. У людей с врожденным дефектом гена TP53 хотя бы на одной хромосоме вероятность возникновения онкологических заболеваний в юном возрасте достигает 95%. Возьмем, например, рак прямой кишки. Обычно эта болезнь начинается с мутации в гене-супрессоре APC. Если в развившемся полипе произойдет следующая мутация в онкогене RAS, то на месте полипа появляется опухоль аденома. Заболевание переходит в более опасную фазу после третьей мутации в одном пока неопределенном гене-супрессоре. Но опухоль становится летальной карциномой только после того, как произойдет четвертая мутация в гене TP53. Похожие схемы развития применимы к другим формам рака. И всегда последней происходит мутация в гене TP53.

Теперь вы видите, почему ранняя диагностика рака так важна для его успешного лечения. Чем больше становится опухоль, тем большей становится вероятность очередной мутации как в силу общей теории вероятности, так и в результате все ускоряющейся частоты деления клеток, что ведет к ошибкам в геноме. У людей, предрасположенных к онкологическим заболеваниям, часто обнаруживается мутация в так называемых генах-мутаторах, что ведет к возрастанию числа случайных мутаций в геноме. К таким генам, скорее всего, относятся гены рака молочной железы, BRCA1 и BRCA2, о которых мы говорили при рассмотрении хромосомы 13. Раковые клетки находятся под прессом такого же эволюционного процесса, который довлеет над популяцией кроликов. Точно так же, как потомки быстро размножающейся пары кроликов вскоре вытесняют своих более пассивных соседей, в раковой опухоли линии быстро растущих клеток вытесняют умеренно растущие клетки. Так же, как в популяции кроликов выживают и оставляют потомство лишь те из них, кто умело прячется от сов и лисиц, в раковой опухоли из множества мутаций отбираются только те, которые помогают раковым клеткам успешно противостоять защитным силам организма. Развитие раковой опухоли происходит в точном соответствии с эволюционной теорией Дарвина. Несмотря на огромное разнообразие мутаций, течение онкологических заболеваний сходно в большинстве случаев. Мутации случайны, но направленность селективного процесса и его механизмы одинаковы для всех людей.

Также становится понятным, почему вероятность возникновения онкологических заболеваний удваивается с каждым десятилетием нашего возраста, являясь преимущественно болезнью пожилых людей. В результате случайных мутаций у части людей в популяции рано или поздно происходят мутации в генах-супрессорах, таких как TP53,

или в онкогенах, что ведет к необратимым и часто фатальным последствиям. Доля онкологии среди причин смерти людей колеблется от 10 до 50% в обратной зависимости от уровня развития медицины. Чем лучше врачи справляются с другими заболеваниями, тем дольше становится средняя продолжительность жизни и, соответственно, тем больше мутаций человек успевает накопить, и тем более вероятным становится возникновение онкологических заболеваний. Вероятность того, что в результате случайных мутаций будут повреждены важные гены-супрессоры и активизированы опасные онкогены, чрезвычайно мала. Но если мы умножим эту вероятность на число клеток в организме и число делений, то к определенному времени эта вероятность перейдет в закономерность. «Одна фатальная мутация на 100 триллионов клеточных делений становится не такой уж редкостью», — сказал по этому поводу Роберт Вайнберг [171] .

171

Robert Weinberg 1998. One renegade cell. Weidenfeld and Nicolson, London.

Давайте ближе познакомимся с геном TP53. Ген состоит из 1179 «букв» и кодирует довольно простой белок p53, который достаточно быстро разрушается в клетке другими белками и «живет» в среднем не более 20 мин. Более того, все это время белок p53 находится в неактивном состоянии. Но как только в клетке возникают определенные сигналы, синтез белка стремительно возрастает, а его деградация ферментами клетки прекращается. Что это за сигналы, до сих пор не ясно. Определенно, фрагменты ДНК, образующиеся в результате разрушения или неправильного копирования хромосом, являются одним из таких сигналов. Разорванные фрагменты ДНК также влияют на активность самого белка p53. Как бойцы спецназа, молекулы белка бросаются в схватку. Можно представить себе, что лихой белок p53 выходит на сцену и заявляет: «С этого момента управление операцией я беру на себя». Основная функция белка p53 состоит во включении в работу других генов и белков. Дальше события развиваются по одному из следующих сценариев: либо клетка прекращает пролиферацию и репликацию ДНК до того момента, пока ситуацию проясняют специальные репаративные белки, либо включается программа на самоуничтожение.

Еще одним сигналом, активизирующим белок p53, является недостаток кислорода в клетке, что характерно для раковой опухоли. Внутри быстро растущей опухоли нарушается кровоснабжение, и клетки начинают задыхаться. Злокачественные новообразования справляются с этой проблемой за счет выработки специальных гормонов, которые заставляют организм взращивать новые артерии для питания опухоли. Именно этим артериям, напоминающим клешни рака, опухоль обязана своим названием, используемым еще в Древней Греции. Целое направление в разработке лекарств от рака посвящено поиску веществ, которые блокируют процесс ангиогенеза — образования новых кровеносных сосудов в раковой опухоли. Но обычно белок p53 разбирается в ситуации еще до того, как опухоль приступит к ангиогенезу, и уничтожает ее на ранних стадиях развития. В тканях с плохим кровоснабжением, таких, как кожа, сигнал недостатка кислорода недостаточно четок, что позволяет опухоли развиться и нейтрализовать белок p53. Вероятно, поэтому меланома кожи столь опасна [172] .

172

Levine A. J. 1997. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 88: 323–331.

He удивительно, что белку p53 присвоили имя «защитник генома», или даже «Ангел-хранитель генома». Ген TP53 представляет собой что-то вроде капсулы с ядом во рту солдата, которая растворяется только при первых признаках измены. Такое самоубийство клеток называют апоптозом, от греческого слова, обозначающего осенний листопад. Это наиболее эффективное естественное средство борьбы с раком, последняя линия обороны организма. Сейчас все больше накапливается сведений о том, что почти все современные успешные средства лечения рака так или иначе оказывают влияние на белок p53 и его коллег. Раньше считалось, что эффект радиотерапии и химиотерапии сводится к разрушению ДНК в быстро делящихся клетках. Но если это так, почему в одних случаях лечение эффективно, а в других — не оказывает никакого эффекта? В развитии любой раковой опухоли наступает момент, когда ее клетки перестают реагировать на радио- и химиотерапию. Какова причина этого? Если терапия просто убивает растущие клетки, эффективность лечения должна только увеличиваться по мере ускорения роста опухоли.

Скотт Лоу (Scott Lowe) из лаборатории Колд-Спринг-Харбор нашел ответ на этот вопрос. «Противоопухолевая терапия действительно, повреждает в некоторой степени ДНК в растущих клетках, — сказал он, — но в недостаточной степени, чтобы убить их». Зато фрагменты разрушенной ДНК являются лучшими стимуляторами активности белка p53, который запускает процесс самоуничтожения раковых клеток. Таким образом, радио- и химиотерапия больше напоминает вакцинацию — процесс активизации внутренних защитных сил организма. Вскоре появились экспериментальные данные, подтверждающие теорию Лоу. Облучение, а также химические вещества 5-фторурацил, этопозид и доксорубицин, часто используемые в химиотерапии, вызывали апоптоз в лабораторной культуре тканей, инфицированной онковирусом. А в тех случаях, когда на поздних стадиях заболевания раковые клетки перестают реагировать на терапию, этому всегда сопутствует мутация в гене TP53. У неподдающихся лечению опухолей кожи, легких, молочной железы, прямой кишки, крови и простаты мутация в гене TP53 происходит еще на ранних стадиях развития болезни.