Геном: автобиография вида в 23 главах

Ридли Мэтт

Ген APOE выделяется среди других генов семейства своим полиморфизмом. Он почти так же изменчив, как цвет глаз. Известны три основные версии этого гена: E2, E3 и E4. Поскольку белки от разных версий гена отличаются по способности отщеплять триглицериды от липопротеидов крови, изучение распространения этих версий гена чрезвычайно важно для прогнозирования частоты сердечнососудистых заболеваний. Вариант E3 — наиболее активный и чаще всего встречается у европейцев. Свыше 80% европейцев имеют хотя бы одну версию этого гена на своих хромосомах, и у 39% ген представлен в двух копиях. Но в геноме 7% европейцев содержатся две копии гена E4, что значительно повышает для них риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это же справедливо и для 4% населения, геном которых содержит две копии гена E2 [181] .

181

Eto M., Watanabe K., Makino I. 1989. Increased frequencies of apolipoprotein E2 and E4 alleles in patients with ischemic heart disease. Clinical Genetics 36: 183–188.

Эти

данные были получены для европейцев в целом. Как и во многих других случаях генетического полиморфизма, в изменчивости гена APOE прослеживается четкая географическая закономерность. Чем дальше мы будем продвигаться на север Европы, тем больше будет увеличиваться в популяции доля гена E4 и сокращаться доля гена E3 (Частота, с которой встречается ген E2, остается постоянной.) В Швеции и Финляндии ген E4 встречается почти втрое чаще, чем в Италии. Примерно в таких же пропорциях возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний [182] . Чем дальше от Центральной Европы, тем больше разнообразие. Примерно 30% европейцев имеют в геноме хотя бы одну копию гена E4. В Восточной Азии частота встречаемости этого гена минимальная — примерно у 15% населения. У афроамериканцев, африканцев и полинезийцев — более 40% людей содержат хотя бы одну копию гена E4, в Новой Гвинее — более 50%. Это распределение гена, вероятно, отображает долю жирной пищи в питании людей за несколько последних тысячелетий. Так, известно, что в племенах Новой Гвинеи сердечно-сосудистые заболевания случались редко, пока люди жили в джунглях и питались традиционной пищей: сахарным тростником, клубнями таро и лишь временами — мясом опоссумов и древесных кенгуру. Но когда они находили работу в городах и переходили на гамбургеры и чипсы, частота сердечно-сосудистых заболеваний возрастала стремительно, превышая показатели для работающих вместе с ними европейцев [183] .

182

Lucotte G., Loirat F., Hazout S. 1997. Pattern of gradient of apolipoprotein E allele *4 frequencies in western Europe. Human Biology 69: 253–262.

183

Kamboh M. I. 1995. Apolipoprotein E polymorphism and susceptibility to Alzheimer’s disease. Human Biology 67: 195–215;

Flannery T. 1998. Throwing way leg. Weidenfeld and Nicolson, London.

Сердечно-сосудистые заболевания можно предупреждать и лечить. Те люди, у которых в геноме две копии гена E2, легко могут избежать инфаркта, если будут помнить о том, что жирная и богатая холестерином пища для них смертельна. Сколько человеческих жизней мог бы спасти простой генетический тест.

У многих людей существует ложное представление, что генетические дефекты можно предупреждать только абортами или сложной генетической терапией. Негативных последствий дефектов в генах часто можно избежать с помощью специальной диеты или гимнастических упражнений. Вместо того чтобы внушать всему человечеству мысль о вреде жирной пищи, врачи действовали бы с большей эффективностью, если могли бы очертить группу риска, позволив остальным людям наслаждаться гоголь-моголем. Возможно, это противоречит профессиональному пуританскому инстинкту врачей, но по крайней мере не противоречит клятве Гиппократа.

Но я не для того привел вас к генам APOE, чтобы рассказывать о сердечно-сосудистых заболеваниях, хотя, боюсь, мне снова придется нарушить свое обещание не связывать гены с болезнями. Гены этой группы давно находятся под пристальным вниманием ученых, поскольку предполагается их связь с еще более зловещим и неизлечимым заболеванием: болезнью Альцгеймера. Прогрессирующую потерю памяти и деградацию личности, сопутствующие старости (у некоторых людей эти симптомы появляются в молодом возрасте), связывали с самыми разными факторами: окружающей средой, патологией и несчастными случаями. Диагностическим признаком болезни Альцгеймера являются нерастворимые белковые включения в клетках мозга. Увеличение в размере этих включений ведет к гибели нервных клеток. Первой гипотезой была вирусная инфекция. Затем под подозрение попали частые травмы головы, например у боксеров. Наличие алюминия в составе включений бросило тень на использование кухонной алюминиевой посуды. По общему убеждению врачей гены здесь ни при чем, поскольку во всех учебниках указывается на отсутствие сведений о передаче этого заболевания по наследству.

Но, как сказал первооткрыватель генной инженерии Поль Берг (Paul Berg), «все болезни генетические, даже если они вызываются чем-то другим».

В начале 1990-х годов удалось отыскать несколько семей в Америке, выходцев из немцев Поволжья, в которых частота встречаемости болезни Альцгеймера в разных поколениях превышала уровень случайности. Вскоре были обнаружены три гена — один на хромосоме 21 и два на хромосоме 14, — которые удалось связать с развитием болезни в юном возрасте. Позже, в 1993 году, было показано, что гены на хромосоме 19 способствуют развитию болезни Альцгеймера у стариков. Таким образом, у старческого слабоумия также оказалась генетическая подоплека. Вскоре «преступники» были вычислены. Ими оказались уже знакомые вам гены APOE [184] .

184

Cook-Degan R. 1995. The gene wars, politics and the human genome. Norton, New York.

To, что гены липидного обмена могут быть связаны с болезнью мозга, можно было предположить заранее. Уже давно было отмечено, что у страдающих болезнью Альцгеймера обычно повышен уровень холестерина в крови. Но то, что влияние холестерина на мозг окажется таким существенным фактором развития болезни, стало для всех неожиданностью. И снова «плохой» версией гена оказался вариант E4. В случае отсутствия гена E4 вероятность развития болезни Альцгеймера в возрастной группе около 84 лет не превышает 20%, тогда как одна копия этого гена повышает риск до 47%, и болезнь начинает проявляться уже в возрасте 75 лет. Люди с двумя копиями гена E4 с вероятностью в 91% заболевают болезнью Альцгеймера в возрасте 68 лет. К группе риска с генотипом E4/E4 относятся 7% европейцев. Но всегда в группе риска находятся люди, избежавшие злого рока. Так, в результатах одного исследования приводится пример мужчины с генотипом E4/E4,

который в свои 86 лет был в здравом уме и ясной памяти. Более того, у многих здоровых людей, без каких-либо симптомов болезни Альцгеймера, в клетках мозга обнаруживаются характерные белковые включения, причем их больше у людей с геном E4, чем у тех людей, в геноме которых присутствуют только гены E3. Есть данные, что вероятность заболеть болезнью Альцгеймера у людей с генами E2 даже меньше, чем у людей с генами E3, хотя разница незначительна. Многочисленные экспериментальные данные убеждают нас, что взаимосвязь между генами APOE и болезнью Альцгеймера — не случайность и не результат побочного эффекта [185] .

185

Kamboh M. I. 1995. Apolipoprotein E polymorphism and susceptibility to Alzheimer’s disease. Human Biology 67: 195–215;

Corder E. H. et al. 1994. Protective effect of apoipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nature Genetics 7: 180–184.

Напомним, что ген E4 редко встречается у жителей Восточной Азии немного чаще у европейцев, но еще чаще он встречается у африканцев и меланезийцев Новой Гвинеи. Можно предположить, что градиент встречаемости болезни Альцгеймера у стариков должен быть соответствующим. Но не все так просто. Генотип E4/E4 по сравнению с генотипом E3/E3 в значительно большей степени повышает риск возникновения болезни Альцгеймера у жителей Центральной Европы, чем у африканцев или у испанцев и их потомков в Латинской Америке. Вероятно, на развитие болезни оказывает влияние еще какой-то ген, отличающийся у людей разных рас и национальностей.

Вполне возможно, что таких генов несколько, и, похоже, один из них был найден. Это ген KCNC3, кодирующий белок калиевых каналов нейронов. Калиевые каналы многократно открываются и закрываются в течение миллисекунд, и нарушение в их работе ведет к быстрому износу и гибели нейронов. Недавно были получены данные, что мутации белка калиевых каналов могут быть первопричиной почти всех нейродегенеративных заболеваний, тогда как мутации в других генах лишь ускоряют деструктивные процессы в том или ином отделе головного или спинного мозга (Waters M. F. et al. 2006. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and developmental central nervous system phenotypes. Nature Genetics 38: 447–451).

Кроме того, ген E4 пагубно влияет в большей степени на женщин, чем на мужчин. Болезнь Альцгеймера вообще чаще встречается у женщин. При этом генотип E4/E3 делает женщину настолько же восприимчивой к болезни, как и генотип E4/E4, тогда как один ген E3 существенно снижает риск заболевания у мужчин [186] .

Вам может показаться странным, что при такой зловредности ген E4 вообще существует, да еще встречается с такой большой частотой. Если он виновен в развитии двух таких страшных заболеваний, как инфаркт миокарда и болезнь Альцгеймера, его давно должны были вытеснить из популяции более дружественные варианты гена E3 и E2. Вероятно, ответом на этот вопрос будет тот факт, что мясную диету до недавнего времени мало кто мог себе позволить, поэтому побочный эффект гена E4 в виде коронарных заболеваний оказывал незначительное влияние на эволюцию наших предков. Что касается болезни Альцгеймера, то это заболевание вообще находится за полем эволюционного сражения не только потому, что к моменту его наступления люди успевали вырастить своих детей, но к тому же в каменном веке вообще редко кто доживал до такого возраста. Однако мне кажется, что это не полный ответ. Все-таки у некоторых кочевых народов мясо и сыр были едва ли не единственной пищей на протяжении многих веков, что должно было повлиять на частоту встречаемости гена в популяции. Вполне возможно, у гена E4 есть еще какая-то функция в организме, о которой еще ничего не известно, кроме того, что с этой функцией ген E4 справляется успешнее, чем ген E3. Напомню: ГЕНЫ НЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫ ВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ.

186

Bickeboller H. et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: genotypic-specific risks by age and sex. American Journal of Human Genetics 60: 439–446;

Payami H. et al. 1996. Gender difference in apolipoprotein E-associated risk for familial Alzheimer disease: a possible clue to the higher incidence of Alzheimer disease in women. American Journal of Human Genetics 58: 803–811;

Tang M. X. et al. 1996. Relative risk of Alzheimer disease and age-at-onset distributions, based on APOE genotypes among elderly African Americans, Caucasians, and Hispanics in New York City. American Journal of Human Genetics 58: 574–584.

Разница между генами E4 и E3 состоит лишь в том, что 334-я «буква» у первого гена G, а у второго — A. Ген E2 отличается от гена E3 наличием в позиции 472 «буквы» G вместо A. В результате в белке E2 по этим позициям два цистеина, а в белке E4 — два аргинина, тогда как белок Е3 занимает промежуточное положение между ними. Этих ничтожных изменений в тексте гена APOE длиной в 897 «букв» оказывается достаточно, чтобы существенно изменить функциональную активность белка. Какую работу выполняет этот ген в мозге, остается загадкой. Есть сведения, что белок необходим для стабилизации белка tau, который, в свою очередь, необходим для поддержания в целостности скелета нейронов, состоящего из белковых микротрубочек. Белок tau склонен образовывать химическую связь с фосфатом, в результате чего он теряет свою функциональность. Роль липопротеида APOE состоит в защите белка tau от фосфатов. По другой версии в клетках мозга белок APOE выполняет ту же функцию, что и в кровяных сосудах: управляет переносом холестерина в клетку и из клетки. Холестерин необходим клеткам для поддержания целостности их липидных мембран. Третья теория, которая ближе всего подводит нас к болезни Альцгеймера, состоит в том, что влияние белка E4 на мозг связано не с функциями этого белка, а с побочным эффектом — образованием прочной связи с амилоидным бета-пептидом, который выстилает с внутренней стороны клеточную мембрану нейрона. Каким-то образом этот комплекс способствует появлению и росту белковых включений внутри нейрона.