Геном

Ридли Мэтт

Лучшие идеи рождались в голове Крика, включая идею об «адаптивной молекуле» — то, что сейчас мы называем РНК. Хотя не было никаких экспериментальных предпосылок, Крик пришел к выводу о том, что такая молекула должна быть. Так и произошло. Но у Крика была еще одна идея, ко­торую называют «лучшей из всех ложных идей». Крик при­думал код для шифрования структуры белка, который был значительно более элегантный, чем код матушки Природы. Идея была в следующем. Предположим, что единицей кода является слово из трех символов — кодон. (Мысль о том, что в слове должно быть не меньше трех букв, была очевидной. Сочетание четырех букв по две буквы в слове дают только 16 возможных комбинаций, чего недостаточно для кодиро­вания 20 аминокислот.) Теперь допустим, что между слова­ми нет ни пробелов, ни знаков препинания. Исключим из кода все слова, которые могут быть неверно интерпретиро­ваны, если чтение кода начать не с той позиции. Хорошую аналогию придумал Брайан Хейс (Brian Hayes) — возьмем все трехбуквенные слова, которые можно записать по-ан­глийски буквами A, S, Е и Т: ass, ate, eat, sat, see, set, tat, tea и tee. Теперь удалим

слова, которые могут быть ошибочно прочитаны, если чтение начать не с той буквы. Например, представим себе текст, записанный с помощью этих слов без пробелов и знаков препинания. Возьмем случайные во­семь символов в середине текста: «ateateat». Поскольку нам неизвестно, с какой буквы начинается текст, мы его можем прочитать по-разному: «а tea tea t», «at eat eat» или «ate ate at». Таким образом, из трех слов «tea», «eat» и «ate» в на­шем словаре должно остаться только одно, чтобы избежать ложного прочтения.

Крик проделал те же манипуляции с буквами А, С, G и Т. Он сразу же удалил из словаря AAA, ССС, GGG и ТТТ. Затем он сгруппировал оставшиеся 60 слов таким образом, чтобы каждая группа содержала слова из тех же трех букв, следую­щих друг за другом в том же порядке. Например, слова ACT, СТА и ТАС объединены в группу, поскольку в них С всегда стоит после А, А — после Т, а Т — после С. В другой группе мы имеем слова АТС, ТСА и CAT. Если вы проделаете то же самое, то получите ровно 20 групп — столько же, сколько разных аминокислот используется в белках! Казалось, это не могло быть простым совпадением. По Крику только одно слово из группы кодировало аминокислоту, а остальные сло­ва должны были быть под запретом в генетическом коде.

Напрасно Крик призывал не относиться слишком серьез­но к его версии генетического кода: «Наши предположения и догадки относительно генетического кода, который нам предстоит разгадать, настолько шатки и умозрительны, что мы не можем на них полагаться. Мы взяли их за осно­ву просто потому, что, базируясь на простых и допустимых с точки зрения физики постулатах, нам удалось получить магическое число 20». Ведь открытая на тот момент струк­тура двойной спирали ДНК сама по себе не предоставляла никаких свидетельств относительно генетического кода. Но ликование ученых не прекращалось. Через пять лет уже никто не сомневался в верности кода Крика.

Однако время теорий стремительно уходило. На сме­ну им шел эксперимент. В 1961 году Маршалл Ниренберг (Marshall Nirenberg) и Иоганн Маттеи (Johann Matthaei) расшифровали одно «слово» генетического кода. Для это­го они просто синтезировали молекулу РНК, состоящую только из буквы U (урацил — эквивалент тимина (буквы Т) в молекуле ДНК). Затем синтезированные молекулы были помещены в суспензию рибосом и активированных амино­кислот. Система заработала, выдав на-гора белковый поли­мер, состоящий из одной аминокислоты — фенилаланина. Первое слово кода было взломано: UUU означает фенила- ланин. Это открытие похоронило лишенный знаков препи­нания код Крика. Если бы Крик был прав, генетикам никог­да не пришлось бы столкнуться с мутацией «сдвига рамки считывания», когда потеря одного нуклеотида в середине гена превращает в мусор весь последующий код. Впрочем, версия кода, которую предпочла Природа, хотя и не столь элегантна, но более устойчива к мутациям замены одного нуклеотида на другой, поскольку одна и та же аминокислота может кодироваться несколькими кодонами (Hayes В. 1998. The invention of the genetic code. American Scientist 86: 6-14).

К 1965 году уже весь код был известен, и началась эра современной генетики. Вершины, которые с таким трудом покоряли генетики 1960-х, в 1990-х годах стали рутиной. И вот, в 1995 году наука вернулась к давно уже умершим паци­ентам Арчибальда Гаррода с их чернеющей мочой. Теперь наука уже точно могла сказать, в каком месте и в какой хро­мосоме происходит грамматическая ошибка кода, ведущая к алкаптонурии. История этой болезни оказалась в сжатом виде историей генетики XX столетия. Напомним, алкапто- нурия — это очень редкое и неопасное заболевание, легко устранимое, если придерживаться определенной диеты. Именно поэтому болезнь оставалась неинтересной для врачей и науки. В 1995 году два испанских ученых, подтал­киваемые главным образом значимостью болезни в плане истории генетики, взялись за раскрытие тайны. В экспе­риментах с плесневым грибком Aspergillus им удалось по­лучить мутант, который накапливал пурпурный пигмент при наличии в среде фенилаланина — гомогентизиновую кислоту. Как и предполагал Гаррод, у мутанта была нефунк­циональная версия фермента гомогентизатдегидрогеназы Разрезав геном грибка на кусочки с помощью специальных ферментов, ученые установили фрагменты ДНК, которые делали мутант отличным от исходной культуры. В конце концов им удалось отыскать интересуемый ген в геноме грибка. Воспользовавшись последовательностью нуклеоти­дов гена, ученые провели поиск среди известных последо­вательностей нуклеотидов генома человека в надежде най­ти что-то похожее. Удача им улыбнулась. На длинном плече хромосомы 3 находился «абзац» ДНК, последовательность букв в котором на 52% совпадала с последовательностью букв в гене грибка. Выделив этот ген у больных алкапто­нурией и сравнив его с соответствующим геном здоровых людей, ученые обнаружили отличие в одну «букву» либо в 60-й, либо в 90-й позиции от начала гена. С потерей одной «буквы» из-за сдвига рамки считывания теряется смысл всего последующего текста гена. Синтезируемый белок ста­новится нефункциональным и не может выполнять свою работу (Scazzocchio С. 1997. Alkaptonuria: from humans to moulds and back. Trends in Genetics 13: 125-127; Fernandez- Canon J. M., Penalva M. A. 1995. Homogentisate dioxygenase gene cloned in Aspergillus. Proceedings of the Natural Academy of Sciences of the USA 92: 9132-9136).

Это пример «скучного» гена, выполняющего «скучную» биохимическую

работу в организме человека, поломка ко­торого ведет к «скучной» болезни. В нем нет ничего удиви­тельного или уникального, например тайных связей с интел­лектом человека или гомосексуальными наклонностями. Он ничего не расскажет нам о происхождении человека. Он не проявляет своего эгоистичного характера, как некоторые другие гены. Он не нарушает законов Менделя и не может убивать или калечить. У всех живых существ на планете этот ген делает одну и ту же работу. Он есть даже у пекарских дрожжей и выполняет те же функции, что и у человека. Тем не менее ген гомогентизатдегидрогеназы заслужил упомина­ния в истории генетики за ту роль, которую он сыграл в по­нимании законов наследственности. Даже этот унылый ма­ленький ген символизирует красоту и совершенство законов природы, сформулированных когда-то Грегором Менделем, являясь их материальным воплощением в микроскопиче­ской спирально завитой двуцепочечной молекуле из четы­рех букв, лежащей в основе всего живого на Земле.

Хромосома 4 Злой рок

Откройте любой каталог генома человека, и вместо спи­ска потенциалов и возможностей человека вы увидите длин­ный перечень заболеваний со сложными трудно запомина­ющимися названиями, которые состоят из двух-трех имен центральноевропейских врачей. Один ген вызывает болезнь Нимана-Пика, а другой— синдром Вольфа-Хиршхорна, еще множество генов являются причинами заболеваний, имеющих причудливые названия. Создается впечатление, что гены — это возбудители болезней. «Открыт ген психиче­ского заболевания», «Ген ранней дистонии», «Выделен ген рака почек», «Установлена связь аутизма с геном переноса серотонина», «Новый ген болезни Альцгеймера», «Генетика маниакального поведения» — обычные заголовки печатных и Интернет-изданий.

Давать генам названия болезней — это такая же нелепая идея, как называть органы человека присущими им заболе­ваниями: печень у человека для цирроза, сердце — для ин­фаркта, мозг — для безумия. Каталожные названия генов указывают не на глубину наших знаний, а на меру нашего незнания того, как работает геном. Действительно, все, что нам известно о работе большинства генов, — это то, какая болезнь у человека разовьется, если данный ген перестанет работать. Это ведет к появлению убийственно неверных сентенций в публикациях, отражающих ход мысли не толь­ко в головах широкой публики, но и врачей: «У больного X обнаружен ген Вольфа-Хиршхорна». Не верно. У всех у нас есть ген Вольфа-Хиршхорна. Как иронично это не звучит, его нет только у людей, страдающих синдромом Вольфа- Хиршхорна. Болезнь как раз является результатом полного отсутствия этого гена в хромосомах больного. Только бла­годаря тому что этот ген работает, все остальные люди не страдают данным синдромом. Причиной заболеваний яв­ляются мутации в генах, а не сами гены.

Синдром Вольфа-Хиршхорна — это редкое и очень тя­желое заболевание. Данный ген настолько необходим ор­ганизму, что его отсутствие приводит к гибели в раннем возрасте. Этот ген, лежащий на хромосоме 4, является, пожалуй, одним из наиболее известных генов, связан­ных с генетическими заболеваниями. Описано совершен­но другое заболевание, также связанное с поломками в этом гене: хорея Хантингтона. Итак, мутация в гене вы­зывает хорею Хантингтона, а отсутствие гена — синдром Вольфа-Хиршхорна. Нам почти ничего неизвестно о том, какие функции выполняет этот ген в обычной жизни, но в мельчайших деталях мы знаем, где именно в гене могут произойти ошибки и к каким ужасающим последствиям для организма они приводят. Ген содержит многократно повторяющееся «слово»: CAG CAG CAG CAG ... Это сло­во повторяется иногда 6 раз, иногда 30, а иногда — сотни раз. Ваша судьба, ваше здоровье и ваша жизнь находятся в руках этой повторяющейся последовательности. Если «слово» повторяется 35 раз или меньше, все нормально. У большинства из нас в геноме данный ген содержит 10-15 повторов. Если слово повторяется 39 раз или больше, то в середине жизни или ближе к старости человек вдруг на­чинает деградировать, постепенно утрачивая контроль над собой, и преждевременно умирает. Болезнь начинается с легких нарушений интеллектуальных способностей, затем следует тремор в руках и ногах, глубокая депрессия, иногда галлюцинации. Болезнь завершается полным психическим расстройством и смертью через 15-25 лет после ее начала. И нет никакой надежды, никаких средств, чтобы вылечить или хотя бы приостановить болезнь. А представьте себе со­стояние и качество жизни людей, в роду у которых были больные хореей Хантингтона, — всю жизнь они пребывают в ожидании начала страшной болезни.

Единственная причина болезни лежит в ошибке гена. Если в гене больше 39 повторов, человек обречен заболеть хореей Хантингтона, если меньше — эта болезнь ему никог­да не грозит. Во всем этом есть такая огромная доля детер­минизма и злого рока, о котором Кальвину даже не прихо­дилось мечтать.

0Джон Кальвин (John Calvin, 1509-1564) — французский тео­лог, основоположник кальвинизма — теории о всеобщей предопределенности.

На первый взгляд это кажется убедительным доказатель­ством того, что если задействованы гены, то уже невозмож­но ничего изменить и мы можем лишь подчиниться судьбе. Действительно, не важно, курите вы или нет, принимаете ли вы витамины, насколько тяжело и где вы работаете. Возраст, в котором наступит болезнь Хантингтона, зави­сит лишь от одного — сколько раз в гене повторилось сло­во CAG. Если в гене 39 повторов, то с уверенностью в 90% можно утверждать, что безумие наступит в 75 лет, а первые симптомы появятся в 66. Если 40 повторов, то к 59 годам че­ловек превратится в растение, если 41 — то к 54 годам, если 42 — к 37 годам и т.д. Несчастные, у которых около 50 по­второв в гене, сойдут с ума уже к 27 годам. Удивительно, как много могут значить повторы в одном гене. Если мы рас­тянем хромосому вдоль всего экватора, то разница, отделя­ющая больного человека от здорового, будет заключаться в цепи нуклеотидов длиной всего несколько сантиметров (GusellaJ. F. et al. 1996. Hantington's disease. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 61: 615-626).