Геном

Ридли Мэтт

Примерно в это же время американский ученый Билл Хэдлоу (Bill Hadlow) при рассмотрении фотографий сре­зов головного мозга умерших от скрепи овец (фотографии хранились в Wellcome Museum of Medicine — Музей меди­цины в Лондоне) вдруг обнаружил, что они удивительно напоминают другие снимки, которые он уже видел. Скрепи оказалась гораздо ближе к болезням людей, чем предпола­гали ранее. Точно такое же поражение мозга наблюдалось у людей, умерших в Папуа Новая Гвинея от ужасной и за­гадочной болезни куру. От этого заболевания головного мозга умерло много людей, особенно женщин, в племени Форе. Заболевание начиналось с дрожи в ногах, которая постепенно переходила на все тело. Речь становилась не­разборчивой, и больные время от времени разражались приступами беспричинного смеха. Примерно через год в результате серьезного органического поражения головно­го мозга больные умирали. В конце 1950-х годов куру стала одной из основных причин смертности женщин племени Форе, что привело почти к троекратному превышению численности мужчин

в племени. Болезнь также поражала детей и, редко, взрослых мужчин.

Эта особенность инфекции породила догадку о связи заболевания с древними традициями племени. В 1957 году причина была найдена и описана в классических трудах двух докторов — Винсента Жигаса (Vincent Zigas) и Карлтона Гайдушека (Carleton Gajdusek). Когда умирал достойный человек, женщины племени выполняли сложный погре­бальный ритуал, в ходе которого тело умершего разреза­лось на части и съедалось. Ритуальный погребальный кан­нибализм был запрещен законом. Неудивительно, что эта церемония проводилась тайно, и вовлеченные в нее люди не были склонны делиться подробностями с посторонни­ми. Но Гайдушеку окольными путями удалось разговорить аборигенов о старых традициях прощания с почившими родственниками, сводившихся к формуле «катим на куким на кайкай» — разрезали, сварили и съели. Обычно женщи­ны и дети съедали внутренние органы и мозг, а мужчинам доставались мышцы. Это немедленно предоставило веро­ятный ответ на многие вопросы: почему от куру страдали в основном женщины и дети, а также почему заболевание часто возникало в семьях ранее умершего от куру человека, включая не только кровных родственников, но и родню со стороны мужа или жены. Смертность от куру постепенно снижалась из года в год, после того как ритуальный канни­бализм был запрещен законом и правительство усилило меры по соблюдению закона. Роберт Клитцман (Robert

Klitzman) — студент Гайдушека — выявил три группы риска в племени, к которым относились люди, посетившие риту­альную церемонию еще в 1940-1950-х годах. Так, из пятнад­цати участников церемонии погребения некой женщины Нено в 1954 году двенадцать человек впоследствии умерли от куру. Из числа трех остальных людей один умер в моло­дом возрасте по другой причине; другой женщине было раз­решено только присутствовать на церемонии, поскольку она была второй женой мужчины, чьей женой была Нено; а третий сознался, что ему досталась только рука.

Как только Билл Хэдлоу обнаружил сходство в картине поражения мозга от куру у людей и от скрепи — у овец, он тут же написал письмо Гайдушеку в Новую Гвинею. Гайдушек сразу же уловил суть открытия. Если куру была формой скрепи у людей, значит болезнью куру можно заразить лабо­раторных животных инъекцией в мозг. В 1962 году коллега Гайдушека Джо Гиббс (Joe Gibbs) начал серию эксперимен­тов, в которых пытался заразить шимпанзе и некоторых других обезьян материалом, взятым из мозга умерших от куру людей (этичность подобных экспериментов не явля­ется предметом рассмотрения этой книги). Пер-вые два шимпанзе заболели и умерли через два года после инъек­ции. Симптомы болезни в точности напоминали симптомы

куру.

Доказательство того, что куру является природной фор­мой скрепи у человека, было важным открытием, но не мог­ло существенно помочь в понимании болезни, поскольку скрепи на тот момент было таким же таинственным заболе­ванием неизвестного происхождения, как и куру. Начиная с 1900 года неврологи стали регистрировать другое редкое деструктивное психическое заболевание у людей. Первый случай этого заболевания был описан в 1900 году в Бреслау (сейчас Вроцлав в Польше) немецким доктором Гансом Крейтцфельдом (Hans Creutzfeld) у одиннадцатилетней девочки, болезнь у которой постепенно прогрессировала в течение 10 лет. Заболевание впоследствии стало известно как болезнь Крейтцфельда-Якоба, или БКЯ. Хотя первый случай заболевания был описан у ребенка, эта болезнь бо­лее характерна для людей преклонного возраста. Кроме того, течение болезни никогда не бывает таким длитель­ным. Скорее всего, Крейтцфельд описал какую-то другую патологию, которая затем ошибочно была ассоциирована с БКЯ в 1920-х годах другим доктором — Альфонсом Якобом (Alfons Jakobs).

Вскоре после того как Гиббс заразил шимпанзе куру, стало известно, что обезьяны также чувствительны к БКЯ. В 1977 году ситуация с этими болезнями стала еще более угрожаю­щей. Два случая БКЯ были обнаружены у пациентов, кото­рых незадолго до этого обследовали в одной и той же кли­нике по поводу эпилепсии. Исследования сопровождались внедрением в мозг электродов, которые до этого исполь­зовались при обследовании пациента с БКЯ. Заражение произошло несмотря на то, что электроды были хорошо продезинфицированы после применения. Оказалось, что возбудитель не только невосприимчив к формалину, де­тергентам, кипячению и ультрафиолетовому облучению, но его невозможно убить даже жесткой стерилизацией хи­рургических инструментов. Электроды были переданы для изучения и вживлены в мозг шимпанзе. Через некоторое время у обезьян развилась классическая БКЯ. Стало ясно, что БКЯ может быть ятрогенным (передающимся во время врачебного вмешательства) заболеванием; это еще боль­ше обострило эпидемиологическую ситуацию. С тех пор болезнь убила более сотни человек, принимавших по на­значению врача гормоны роста, получаемые из гипофиза умерших людей. Поскольку препарат в одном

флаконе по­лучается в результате обработки нескольких тысяч гипофи­зов, несмотря на редкость БКЯ, вероятность того, что хотя бы один из гипофизов будет получен от больного, оказалась достаточной, чтобы вызвать небольшую эпидемию. Если вы склонны проклинать ученых за вмешательство в приро­ду, ради справедливости примите к сведению также те слу­чаи, когда благодаря новым технологиям удалось избежать больших проблем. Еще до того как в 1984 году был описан случай массового заражения людей препаратом гормона роста, в практику уже вошел новый препарат, в котором гормон роста получается не из трупов, а из генетически мо­дифицированной бактерии. В результате препарат не толь­ко стал более дешевым, но и совершенно безопасным.

Давайте еще раз перечислим, что было известно о таин­ственном заболевании к 1980 году. Овцы, норки, обезьяны и люди могут заразиться какой-либо версией одной и той же болезни от вживления в мозг некоего вещества, содер­жащегося в мозге больного. Инфекционный агент выжива­ет после всех обычных методов стерилизации и остается невидимым для самого мощного электронного микроскопа. При этом инфекция не передается при тесном контакте с больными людьми или при кормлении грудью, не вызывает иммунного ответа, может оставаться латентной в течение от 20 до 30 лет, и для инфицирования достаточно мизерной дозы зараженного материала, хотя вероятность заражения все же зависит от объема введенной дозы. Что бы это могло быть?

Почти забытым остался тот факт, что первые случаи скрепи были описаны у суффол кских овец, и вполне вероят­но, что имбридинг привел к появлению и обострению это­го заболевания. Постепенно стали появляться факты, что в некоторых случаях (до 6% от всех зарегистрированных слу­чаев) болезнь может носить семейный характер, т.е. переда­ваться по наследству. Ключ к пониманию скрепи лежал не в руках патологоанатомов, а в руках генетиков. Возбудитель скрепи находился в геноме. Новое поразительное откры­тие произошло в Израиле. Когда в середине 1970-х годов первые случаи БКЯ были зарегистрированы в этой стране, израильские ученые заметили одну интересную законо­мерность. Все 14 случаев заболевания были обнаружены у небольшой группы прибывших из Ливии эмигрантов, что в 30 раз превышает случайную вероятность. Сразу же под подозрение попала особенность их национальной кухни, центральное место в которой занимает особым образом приготовленный мозг овцы. Но версия оказалась ложной.

Причина была генетической: все заболевшие были отпры­сками одной древней семьи. У всех у них в геноме была вы­явлена мутация, общая для этой семьи и для некоторых дру­гих семей в Словакии, в Чили и у ряда американских семей немецкого происхождения.

Мир скрепи представлялся зловещим, загадочным и противоречивым. Одни ученые настаивали на генетиче­ской природе заболевания, другие же предлагали револю­ционную, или скорее даже еретическую гипотезу, которая, как казалось на первый взгляд, вела их в противоположном направлении. Еще в 1967 году впервые возникло предполо­жение, что у возбудителя скрепи может не быть ни ДНК, ни РНК. Возможно, это единственный живой организм на пла­нете, который не использует нуклеиновые кислоты и не со­держит ни единого гена. В середине прошлого века, когда только что был раскрыт секрет структуры ДНК и Фрэнсис Крик полушутя провозгласил «основную доктрину генети­ки» — ДНКОРНКОбелок, — предположение возможности существования организмов без ДНК было таким же неже­лательным, как проповеди Мартина Лютера в Риме.

В 1982 году генетик Стенли Прузинер (Stanley Prusiner) предложил свое объяснение парадоксального явления од­новременного существования лишенного ДНК существа и вызываемой им болезни, которая тесно связана с геномом человека. Прузинер обнаружил белковые образования, не­поддающиеся разрушению обычными протеазами, которые присутствовали в нервных клетках у больных животных, но отсутствовали у здоровых. Выделив белок, ученый опреде­лил его аминокислотный состав, рассчитал вероятную по­следовательность нуклеотидов в гене и постарался найти похожий ген среди генов мыши, а затем в геноме человека. В конце концов Прузинер нашел этот ген, назвал его РКР (protease-resistant protein — устойчивый к протеазам белок) и привел казавшуюся еретической теорию к вратам храма науки. Его теория, которая с годами обрастала все новыми и новыми фактами, гласит: PRP является нормальным ге­ном человека и мышей, и его белок выполняет свои опре­деленные полезные функции у всех организмов. Этот ген не имеет никакого отношения к вирусам. Но его продукт, известный как белок прион, обладает необычными свой­ствами. Прион может внезапно изменять свою простран­ственную конформацию, в результате чего он становится «липким» и устойчивым к протеазам клетки. Постепенно этот неправильный белок накапливается в клетке в виде белковых комков, нарушающих работу клетки, и ведет к ее гибели. Теория и так уже получилась революционной, но Прузинер пошел еще дальше. Он предположил, что изме­ненные прионы обладают свойством изменять форму обыч­ных прионов, преобразуя их в себе подобных. При этом не изменяется последовательность аминокислот в белке или последовательность нуклеотидов в гене, но меняется спо­соб свертывания аминокислотной нити белка в трехмер­ную структуру (Prusiner S. В., Scott М. R. 1997. Genetics of prions. Annual Review of Genetics 31: 139-175).