Интернет-журнал "Домашняя лаборатория", 2008 №5
Шрифт:
Заключение
В каждой клетке существует комплекс сигнал-трансдукторных систем, преобразующих все внешние сигналы во внутриклеточные, а затем и во внутриорганелльные. Сигналы подавляющего большинства гормонов с рецепторов плазматической мембраны в цитозоль передаются системой вторые посредники — их специфические рецепторы (чаще всего протеинкиназы); фосфорилирование же белков изменяет их активность. Существуют и варианты: второй посредник — неферментный рецепторный белок (Са2+ — кальмодулин или цГМФ — ионный канал) и протеинкиназы (тирозинкиназы), прямо активируемые гормон-рецепторным комплексом.
В ядро сигнал обычно передается путем транслокации в него цитозольной протеинкиназы или активированного транскрипционного
ЛИТЕРАТУРА
1. Кулинский В.И. Лекционные таблицы по биохимии. Иркутск: Иркут, мед. ин-т, 1994. Вып. 4: Биохимия регуляций. 94 с.
2. Нейрохимия/Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М.: НИИ биомед. химии РАМН, 1996. С. 244–371.
3. Реутов В.П. // Успехи биол. химии. 1995. Т. 35. С. 189–228.
4. Островский М.А. // Природа. 1993. № 10. С. 23–36.
5. Терентьев А.А. // Биохимия. 1995. Т. 60. С. 1923–1952.
6. Кулинский В.И. // Успехи биол. химии. 1997. Т. 37. С. 171–209.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ
В.А. Ткачук
Введение
Все процессы жизнедеятельности у человека и животных находятся под контролем нервных клеток, которые секретируют в синаптическую щель нейромедиаторы, и эндокринных желез, которые выделяют в кровь гормоны. Гормоны и нейромедиаторы сообщают органам и тканям, что, когда и сколько они должны производить. Когда — определяется временем секреции, сколько — количеством секретированного гормона или нейромедиатора, что — наличием рецепторов к этим молекулам только у определенной группы клеток, специализирующихся в отношении данной функции. Среди нейроэндокринных механизмов регуляции существует своя иерархия, тесно связанная со скоростями развития и гашения их сигналов, а также с молекулярными механизмами их действия (рис. 1).
Рис. 1. Три основных механизма нейроэндокринной регуляции клеток
Отклонение от нормы того или иного процесса жизнедеятельности включает нервную систему регуляции, и нейромедиаторы, изменяя активность ионных каналов (являющихся одновременно рецепторами нейромедиаторов, рис. 2), вызывают гипер- или деполяризацию мембраны. Эта регуляция клеточной активности, происходящая за счет физических процессов (перемещение ионов через мембрану), развивается и гасится за доли секунды (рис. 1, слева).
Если нервная система не в состоянии вернуть тот или иной фактор гомеостаза к норме, подключаются гормоны, действующие через мембранные рецепторы и системы вторичных посредников, которые стимулируют химическую модификацию белков. Эта регуляция (рис. 3), происходящая за счет химических процессов (синтез и расщепление вторичного посредника, фосфорилирование и дефосфорилирование белка), развивается и гасится за минуты или десятки
Если же отклонения от нормы того или иного процесса достигают опасных для организма величин или же должны произойти фенотипические изменения клеток, подключаются стероидные и тиреоидные гормоны, которые имеют цитозольные или ядерные рецепторы, что позволяет им взаимодействовать с хроматином и влиять на экспрессию генов (рис. 4). Эта регуляция, развивающаяся путем индукции или репрессии синтеза мРНК и белков, реализуется спустя 3–6 ч после появления гормона в крови, а гасится спустя 6-12 ч (рис. 1, справа).
Промежуточное положение в этой иерархии занимают факторы роста, рецепторы которых являются тирозиновыми киназами. Взаимодействие фактора роста с рецептором приводит сначала к фосфорилированию определенных белков по ОН-группам тирозина, а затем к проникновению этих фосфорилированных белков или самих факторов роста (иногда вместе с рецептором) в ядро, что может вызывать деление клеток. Следует отметить также, что многие нейромедиаторы (например, ацетилхолин, д-аминомасляная кислота), диффундируя из синаптической щели (которая всегда сообщается с межклеточным пространством) в кровь, приобретают свойства гормонов, вызывающих фосфорилирование белков.
Рис. 2. Структура холинергического рецептора микотинового типа, формирующего ионный канал. Субъединицы, полипептидные цепи которых четыре раза пронизывают липидный бислой, гликоэнлированы извне клетки, а внутри взаимодействуют с белками тубулинового и актинового цитоскелета. Связывание ацетилхолина (АХ) с двумя ?-субъединицами холинергического рецептора вызывает конформационные изменения в олигомерном комплексе, в результате чего Na– входит внутрь клетки
Рис. 3. Системе проведения гормонального сигнала путем образования вторичных посредников и последующей химической модификации белков. Мембранные рецепторы, семь раз пронизывающие липидноый бислой (?-R — бета-адренергический рецептор, М2– R — холинергический рецептор мускаринового типа) и имеющий сродство к G-белкам (G2 — G-белок, стимулирующий, а G1 — G-белок, ингибирующий аденилатциклазу), регулируют образование циклического АМФ (цАМФ) в цитоплазме клетки. Циклический АМФ связывается с протеинкиназой и переводит ее из неактивного в активное состояние. Фосфорилирование ряда белков клетки по ОН-группам серина или треонине изменяет их свойства и тем самым вызывает биологический эффект данных гормонов. Гормональное влияние на клетку устраняется за счет разрушения гормонов извне клетки, что вызывает диссоциацию гомон-рецепторного комплекса. Вследствие этого происходит разобщение G-белков с аденилатциклазой. Кроме того, фосфодиэстераза (ФДЭ) гидролизует циклический АМФ до АМФ, а фосфопротеинфосфатаза дефософолирует фосфобелки, что приводит к полному гашению гормонального сигнала.
Рис. 4. Механизм действия гормонов на процессы трансформации и синтеза белков. Показано влияние тироксина (Т4), который проникает в клетку и там деиодируется, после чего образовавшийся трииодтиронин (Т3) связывается в ядре со своим рецептором и, изменяя взаимодействие рецептора с гистонами и ДНК, вызывает транскрипцию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). При трансляции мРНК на рибосомах образуется белок, который вызывает биологические эффекты гормона