Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний
Шрифт:
Иммобилизация хемокинов в основном веществе рыхлой неоформленной соединительной ткани (коллаген адсорбирует хемокины) и на поверхности клеток формирует градиент их концентрации, необходимый для направленной миграции клеток в очаг воспаления. При ИВРЗ высокие уровни хемокинов и их рецепторов индуцируют миграционную активность иммунных клеток в поражённые органы и ткани, включая, Мф, ДК, Т-клетки и В-клетки, Нф [106]. Этому способствует связывание провоспалительных хемокинов с базальной мембраной венулярного отдела сосудистого русла, выстланного высоким эндотелием, а также с коллагеновыми волокнами (коллаген IV типа), что также формирует градиент хемоаттрактантов и стимулирует хемотаксис
Весьма существенна роль провоспалительных хемокинов как интегративных факторов между врождённым и адаптивным иммунитетом. Так активация дендритных ДК и Мф в т. ч. и продуктами дезорганизации соединительной ткани посредством PAMP – рецепторов (TLR, NOD1, NOD2) стимулирует эти клетки к продукции хемокинов групп CXCL, CCL, CCR, привлекающих клетки адаптивного иммунитета – Т- и В-лимфоциты за счёт взаимодействия с хемокиновыми рецепторами CCR7 и CXCR4 в очаге воспаления [131].
При РА в сыворотке крови, синовиальной жидкости и непосредственно в синовиальной ткани определяются повышенные уровни хемокинов группы CXC (CXCL1, CXCL2, CXCL5, CXCL8 (ИЛ-8), CXCL9, CXCL10, CXCL12, CXCL13 и CXCL16), хемокинов группы CC (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21 и CCL25) и хемокинов группы XC (XCL1 и XCL2). Каждый из указанных хемокинов имеет свои функциональные особенности, но их всех объединяет конечные провоспалительные эффекты. Более того, уровень и состав хемокинов, в частности, хемоаттрактанта CXCL13, служит маркёром активности воспалительного процесса при РА. Основными продуцентами указанных хемокинов являются синовиальные Мф и фибробласты, фолликулярные ДК, синовиальные эндотелиальные клетки и Нф, т. е. все клетки принимающие активное участие в формировании КВИ. В реализации патофизиологических эффектов указанных хемокинов при РА принимают участие рецепторы хемокинов из группы CXCR, включая CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5 и CXCR6 [113].
При СКВ, также как и при РА, определяется увеличение в сыворотке крови и в почках хемокина CXCL13 и уровень этого хемокина коррелирует с активностью заболевании. Продуцентами этого хемокина являются почечные дендритные клетки. Есть данные о повышении при СКВ уровней хемокинов из группы СС и СХС. Кумуляции Т-лимфоцитов в очагах продуктивного воспаления способствуют хемокиновые рецепторы CXCR3–5, CCR1, CCR2, CCR5, CX3CR1, CXCR3 и CCR5, В-лимфоцитов – рецептор CXCR5, а рецепторы CCR1, CCR2 и CX3CR1 регулируют миграцию моноцитов [53].
У пациентов с ССД определяется повышение хемокинов группы CXC (CXCL3–11 и CXCL16) в сыворотке или плазме. Считается, что основными продуцентами этих хемокинов являются плазмацитоидные ДК, локализующиеся в т. ч. и в воспалённой коже. Интересно, что при ССД определяется увеличение рецепторов CCR2 и CX3CR1 и эта повышение коррелирует с увеличением выработки CCL2 фибробластами кожи и увеличением выработки CX3CL1 эндотелиальными клетками кожи [18,36].
При ПМ повышается уровни CXCL9 и CXCL10 хемокинов. Считается, что при этом заболевании продуцентами CXCL10 являются CD68 + макрофаги, а также CD4+ и CD8+ T-лимфоциты, тогда как при дерматомиозите продуцентами этого же хемокина являются CD4+ T-лимфоциты и CD68+ макрофаги [45].
В мышечных биоптатах больных ПМ определяется повышенная экспрессия следующих хемокинов: CCL2, CCL3, CCL4 и CX3CL1. При дерматомиозите эндотелиальные клетки являются основными продуцентами CCL2, тогда как при полимиозитах макрофаги и CD8+Т-лимфоциты могут быть основными клеточными источниками CCL2 и CX3CL1. Что касается хемокиновых рецепторов, то известно, что в мышцах пациентов с ПМ присутствует большое количество Т-клеток с хемокиновым рецептором CXCR3, моноцитов с хемокиновым рецептором CCR2
Выраженной хемотаксической активностью в отношении, прежде всего, нейтрофилов, а также Т-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, обладает IL-8, принадлежащий к группе провоспалительных СХС хемокинов. Он также инициируют эмиграцию клеток из сосудов в ткань. IL-8 продуцируется активированными эндотелиоцитами макрофагами и моноцитами. Этот провоспалительный хемокин способен связываться к глюкозаминогликанами межклеточного матрикса, Благодаря этому значительная часть IL-8 иммобилизируется, что очень важно для формирования градиента его концентрации в тканях, необходимого для хемотаксиса практически всех клеток воспалительного инфильтрата. Все эффекты продуцируемых хемокинов реалируются за счёт взаимодействия с хемокиновыми рецепторами двух основных групп – CCR и CXCR. Все клетки воспалительного инфильтрата экспрессируют указанные рецепторы к хемокинам. Необходимо учитывать, что специфичность хемокиновых рецепторов характеризуется вырожденностью: с одним и тем же рецептором может взаимодействовать до 10 хемокинов
При ИВРЗ продукция провоспалительных цитокинов как в очаге воспаления, так и в системной циркуляции достигает максимальных значений. Речь идёт, прежде всего, о таких классических провоспалительных цитокинах, как IL-1?, IL-1?, IL-2, IL-8, TNF-?, TNF-?.
Из цитокинов, патогенетически важных при ИВРЗ и принимающих участие в формировании КВИ, большее внимание уделяется IFN I типа, поскольку интерпретация IFN-зависимых механизмов при ревматических заболеваниях является существенной частью при создании персонифицированных схем лечения, связанных с применением многочисленных препаратов интерферонового ряда, в т. ч. и генноинженерных [8].
К IFN I типа относятся около 17 генетически детерминированных вариантов IFN и наиболее важными из них являются IFN-? и IFN-?. Основными клетками, продуцирующими IFN-? являются плазмоцитоидные ДК, являющиеся активными участниками КВИ, а продуцентами IFN-? являются большинство ядросодержащих клеток КВИ – фибробласты, макрофаги, дендритные клетки, синовиоциты, также находящиеся в составе КВИ. Основными индукторами усиленной продукции IFN I типа являются инфекционные агенты (вирусы, бактерии), которые, взаимодействуя с мембранными TLR рецепторами и цитоплазматическими RIG рецепторами всех перечисленных клеток, активируют их и побуждают к усиленному синтезу IFN I типа. Однако не исключается роль продуктов дезорганизации основного вещества соединительной ткани в активации IFN-продуцентов.
В целом, группа интерфероновых цитокинов в контексте ИВРЗ выполняет роль координатора врождённого и адаптивного иммунитета. В настоящее время при описании патогенетических механизмов заболеваний, характеризующихся преобладанием активации механизмов врождённого иммунитета, прежде всего РАМП-рецепторов, при отсутствии обнаруживаемых признаков аутореактивности Т- и В-клеток применяют термин “аутовоспаление”. В тех же случаях, когда очевидна аутореактивность сенсибилизированных Т- и В-клеток, в т. ч. и в составе КВИ, говорят об “аутоиммунных заболеваниях”[22].
Конечно, подобное разделение весьма условно, вместе с тем оно применяется с целью определения патогенетического звена, наиболее “чувствительного” к медикаментозной терапии и интерпретации многочисленных данных о селективности иммунотропных средств и воздействий. Подчёркивается значительная роль интерфероновых цитокинов в патогенезе хронических воспалительных заболеваний. Сывороточным уровням IFN I типа отводится роль биомаркёров иммуновоспалительных заболеваний и даже вводится понятие “интерферонопатий” [21,43].