Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Саидов Марат

В экспрессии ауто-АГ при ИВРЗ большое значение придаётся активности матриксных металлопротеиназ (ММР). ММР представляют собой группу из более чем 20 цинк-содержащих протеиназ, взаимодействующих с компонентами основного вещества соединительной ткани и базальных мембран, в число которых входят коллагеназа и эластаза. Они являются активными участниками ремоделирования волокнистой соединительной ткани и приобретения ею ауто-АГ свойств. ММП ответственны за расщепление компонентов экстрацеллюлярного матрикса, потерю протеогликанов, что имеет место, в частности, при суставной деструкции при РА [109]. Протеолитические эффекты этих ферментов сопровождаются деградацией внеклеточного матрикса соединительной ткани и прежде всего коллагенового каркаса, преимущественно коллагена III типа. Эти процессы сопровождаются появлением в очаге воспаления фрагментов коллагена, включающих три аминокислоты – пролин-глицин-пролин (PGP). PGP-фрагменты обладают выраженной хемотактической активностью по отношению к клеткам макрофагально-моноцитарного

ряда и нейтрофилов. Накапливаясь в больших количествах в соединительнотканном матриксе, коллагеновые PGP-фрагменты оказывают выраженный провоспалительный эффект. Кроме этого, подобные и другие фрагменты коллаген-эластического каркаса, появляющиеся в результате протеолитического действия всех 9 видов ММР (напомним, что коллагеназа и эластаза относятся к группе ММР) активно фагоцитируются клетками макрофагально-моноцитарного ряда in situ с последующей презентацией CD4+ и CD8+лимфоцитам в качестве ауто-АГ и индукцией аутоиммунного ответа [27, 86, 90].

В очаге ХПВ существенно усиливается активность ММР-8 и ММР-9. В зависимости от компонента основного вещества соединительной ткани, базальных мембран и синовиальной оболочки суставов, с которым они взаимодействуют, ММР разделяют на коллагеназы (ММР-1, – 8, – 13), желатиназы А и В (ММР-2, – 9), стромелизины (ММР-3, – 10, – 11), матрилизины (ММР-7, – 26). Активность ММР-1, – 3, – 9, – 8, – 13 индуцируется IL-1?, TNF-? и тканевой гипоксией. Некоторые ММР (ММР-1, – 13) продуцируются фибробластами и эндотелиоцитами, принимающими участие в процессах ангиогенеза, в частности, при РА [33, 118].

Значительная роль в презентации ауто-АГ принадлежит посттрансляционной модификации структуры ауто-АГ. Наличие конкретных аллелей МНС класса I и II на АГ-презентирующих клетках КВИ обуславливает статистически значимые ассоциации ревматических заболеваний с аллельными вариантами МНС, определяющих генетическую предрасположенность к ИВРЗ. Эти процессы обеспечивают синхронизированную активацию механизмов врождённого и адаптивного иммунитета, как in situ, так и при системных проявлениях.

Необходимо отметить, что специфичность TLR-, NOD- и RIG – рецепторов на АГ-презентирующих клетках в составе КВИ обеспечивает взаимодействие также и с нуклеиновыми кислотами бактерий и вирусов и биохимическими производными их ДНК и РНК, являющихся одними из основным кандидатов на роль триггеров иммуновоспалительного процесса при ревматических заболеваниях и формирования КВИ. В частности, речь идёт о вирусах краснухи, японского энцефалита, простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра [60, 111].

В схемах иммунопатогенеза ревматических заболеваний большое внимание уделяется феномену антигенной перекрёстной (кросс) презентации. Речь идёт о фагоцитозе и о внутриклеточном ограниченном протеолизе продуктов дезорганизации рыхлой волокнистой соединительной ткани клетками макрофагально-моноцитарного ряда, дендритными клетками различного гистогенеза, клетками Лангерганса. Процессинг пептидов коллагенового каркаса, продуктов деполимеризации основного вещества, некробиотически изменённых клеток, вирусных и бактериальных инфекционных агентов в очаге воспаления и последующая презентация в составе молекул МНС класса I активированным CD8+ Т-лимфоцитам является важным аспектом перекрёстной презентации. Активность коллагеназ, эластаз и других металлопротеиназ (ММР), вызывающих разволокнение и деструкцию коллагеновых и эдастических волокон – хорошо документированнный факт. На этом этапе формируются перекрест АГ-детерминант рыхлой волокнистой соединительной ткани с изменёнными ауто-АГ и АГ флогогенных агентов. Некоторые аспекты молекулярных процессов АГ перекреста изучены. В частности, показано, что процессинг упомянутых выше пептидов и внеклеточных белков, доставляемых в эндосомы и фагосомы, происходит за счёт цитозольной транслокации эндосомальных антигенов и связывания с протеосомальным комплексом вне эндоплазматического ретикулума (ER), где реализуется классический путь презентации пептидов в комплексе с MHC класса I TCR CD8+ клеток [26].

В процессе перекрёстной презентации могут участвовать внутриклеточные белки теплового шока, такие как HSP70 и HSP90. Известно, что клетки, подвергающиеся некробиотическим изменениям, экспрессируют повышенные уровни HSP и являются мишенью для фагоцитирующих клеток. HSP относятся к системе эндогенных сигналов опасности – аларминам (DAMP) и они экспрессируются при некротическом повреждении клеток и клеточном стрессе. Внутриклеточные HSP, такие как HSP70 и HSP90, могут участвовать в цитозольной транслокации эндосомальных антигенов или связываться с протеасомой, позиционируя их для приема пептидов по мере их образования. Распознавание макрофагами ассоциированных с мембраной некротических и некробиотических клеток молекул HSP70 и HSP90 с помощью лектиноподобного окисленного рецептора LDL 1 способствует перекрестному представлению клеточных антигенов [110, 174].

Эффективная перекрестная презентация осуществляется in vivo с помощью CD24+ дендритных клеток, экспрессирующих костимуляторные молекулы, необходимые для активации CD8+ клеток. Экспрессия костимуляторных молекул является результатом активации внутриклеточных сигнальных путей после взаимодействия TLR4- и TLR9- рецепторов с лигандами

упомянутых выше продуктов дезорганизации основного вещества соединительной ткани и коллагенового каркаса. Не исключается участие инфекционных, в частности, вирусных агентов. ДК привлекаются в очаг воспаления хемокинами CCL3 и CCL4 [127]. Клетки Лангерганса, единственного типа ДК в эпидермисе кожи, также участвуют в АГ перекресте посредством рецепторов XCR1 и CLEC9A [20, 139, 163].

Как отмечалось выше аутоиммунный ответ при ИВРС может быть обусловлен в т. ч. и перекрестной реактивностью (кросс-реактивностью) АГ-детерминант инфекционных агентов и соединительной ткани. При этом модель молекулярной мимикрии, в которой инфекции (бактерии, вирусы) выступают в качестве кандидатных триггеров, является наиболее обоснованной как с клинической точки зрения, так и подтверждённой многочисленными экспериментальными данными [15,72]. Известно, что вирусная инфекция, взаимодействуя с TLR рецепторами, экспрессирующихся на плазмацитоидных ДК в составе КВИ, является мощным стимулом активации последних и продукции ими провоспалительных цитокинов – IFN I типа, TNF-?, TNF-? IL-1? и др., мобилизации CD4+ и CD8+лимфоцитов и других клеток воспалительного инфильтрата. Подобный механизм изучен в отношении вирусов Эпштейн-Барра, кори, парвовируса В19 при РА, СКВ, синдроме Шегрена, дерматомиозита [117,147].

1.8. Ассоциации аллелей МНС класса I и II при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

Маркерами активации клеток макрофагально-моноцитарного ряда, дендритных клеток различного гистогенеза, а также эндотелиоцитов в составе КВИ является экспрессия аллелей МНС класса II – HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ. Иммунологический смысл этой активации заключается в том, что клетки указанного гистогенеза могут участвовать в межклеточных контактах и выполнять функции АПК in situ. Известно, что аллельные варианты МНС класса II экспрессируются на синовиоцитах суставов при РА, на клетках тубулярного эпителия почек при СКВ и подобная эктопическая экспрессия аллелей МНС класса II свидетельствует о разгаре аутоиммунных процессов. Как неоднократно указывалось, клеточный состав КВИ, его организация вплоть до формирования фолликулоподобных лимфоидных структур, васкуляризация локуса воспаления, продукция и рецепция цито- хемокинов создают условия для индукции иммунного (аутоиммунного) ответа in situ, в т. ч. и за счет феномена перекрёстной презентации. Если говорить с общепатологических позиций, то количественный и качественный состав КВИ, наличие фолликулоподобных лимфоидных структур, наличие ГЗТ-гранулём, интенсивная васкуляризация локуса воспаления при ревматических заболеваниях отвечают необходимым условиям индукции иммунного ответа на любой антигенный триггер in situ. В принципе аналогичные условия создаются в лимфоидных органах при индукции АГ-специфического иммунного ответа. Таким образом реализуется общепатологический принцип по И. В. Давыдовскому “иммуногенез через болезнь“ [4].

Результаты многочисленных работ по ассоциациям аллелей и гаплотипов МНС класса II, а также МНС класса I, с ИВРЗ позволяют обосновать возможность индукции иммунного ответа в месте локализации КВИ на эндогенные АГ детерминанты в составе тех аллелей МНС-II класса, с которыми определена статистически значимая ассоциация при популяционно-иммуногенетических исследованиях. Так, показана статистически значимая ассоциация аллелей локуса HLA-DRB1 с РА. Генотип этого локуса HLA-DRB1*0401/*0404 при РА ассоциирован с повышенным риском заболевания, ранним началом, серопозитивностью, выраженным поражением суставов и наличием ревматоидных узелков. Молекулярная основа подобной ассоциации обусловлена тем, что последовательность пяти аминокислот в позиции 70–74 ?-цепи HLA-DR формирует щель, связывающую в т. ч. и ауто-АГ синовиальной оболочки. В результате Мф и ДК, на которых экспрессируется указанный генотип, осуществляют АГ-презентирующую функцию с последующим аутоиммунным ответом на собственные АГ-детерминанты синовии [58, 142].

С подобных позиций можно обосновать ассоциацию аллеля HLA-DRB1*0405 с РА в азиатской популяции и аллеля HLA-DRB1*1402 у коренных американцев. Интересно, что генотип HLA-DRB1*13:01 в европейской популяции ассоциирован с устойчивостью к действию анти-цитруллиновых ауто-АТ, имеющих большое значение в индукции аутоиммунного ответа при РА, о чём говорилось выше [164].

У больных РА с наличием сывороточного ревматоидного фактора и прогрессирующей деструкцией суставного хряща определяется, по литературным данным, статистически значимая ассоциация с аллелем HLA-DRB1*0401, в то время как ассоциации с аллелями HLA-DRB1*0404 и B1*0101 определяются у серонегативных больных РА с более легким течением болезни. Аллели МНС класса II, такие как HLA-DR3 (DRB1*0301) and HLA-DR2 (DRB1*1501) статистически значимо ассоциированы с СКВ у лиц европеоидной популяции. В других исследованиях на европейской популяции с СКВ определены ассоциации гаплотипов МНС II класса, таких как DRB1*1501/DQB1*0602, DRB1*0301/DQB1*0201 и DRB1*0801/DQB1*0402. При системной склерозе (СС) статистически значимые ассоциации определены с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*11 и аллелями МНС класса I – HLA-A*30 и HLA-A*32. При синдроме Шегрена ассоциации определяются с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*15:01 и HLA-DRB1*03:01, а также с аллелями МНС класса I HLA-B*008, HLA-A*024.