Миелопролиферативные новообразования

Сидоркевич Сергей

Группа риска ХМЛ – понятие, применимое только для ХФ ХМЛ. Группа риска в этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии. Она рассчитывается на основании прогностически значимых характеристик: низкий, промежуточный, либо высокий риск.

Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам J. E. Sokal, EUTOS и ELTS представлена в таблице II-2. В рекомендациях ELN 2020 г. [16] для использования в практике приведены критерии J. E. Sokal [28] и ELTS [29]. Оценка прогноза общей выживаемости у больных ХМЛ по J. E. Sokal et al. была предложена в 1984 г. и является одной из наиболее первых прогностических систем при ХМЛ. Следует отметить, что для её разработки использовались данные

выживаемости больных ХМЛ при проведении сдерживающей терапии цитостатиками, в основном, бусульфаном. Несмотря на это, данная шкала до сих пор позволяет прогнозировать выживаемость больных уже при проведении таргетной терапии и используется во всех клинических исследованиях и входит в международные рекомендации.

Шкала ELTS, напротив, является одной из наиболее новых и разработана по результатам международного многоцентрового исследования, аккумулировавшего результаты лечения больных ХМЛ с использованием таргетной терапии не только в рамках клинических исследований, но и обычной практики. В данной шкале, как оказалось, возраст имеет меньшее значение для прогноза общей выживаемости, чем в шкале Sokal. Таким образом, данная шкала является наиболее релевантной существующей в настоящее время клинической практике. Шкала EUTOS также разработана на основе анализа опыта лечения больных ХМЛ таргетной терапией и позволяет прогнозировать достижение полного цитогенетического ответа на 18 месяцев терапии. Мы рекомендуем её использование в клинической практике благодаря простоте определения прогностической группы с использованием только арифметической суммы произведений размеров селезенки и процента базофилов на соответствующие коэффициенты, что может легко быть выполнено «в уме» непосредственно во время приема пациента.

Таблица II-2. Определение групп риска ХМЛ по J. E. Sokal [28], EUTOS [30] и ELTS [29]

* Автоматический подсчет доступен на сайтах:и http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html

§ 2,72 в степени (0,0116 x (возраст – 43,4) + 0,0345 x (размер селезенки, см из-под реберной дуги – 7,51) + 0,188 x [((число тромбоцитов x 10⁹/л)/700)²–0,563] + 0,0887 x (% бластов – 2,10))

0,0025 x (возраст / 10)³ + 0,0615 x (размер селезенки, см из-под реберной дуги) + 0,1052 x (% бластов) + 0,4104 x (число тромбоцитов x 10⁹/л)/1000^–0,5

Рекомендации ELN 2020 выделяют дополнительные факторы риска прогрессирования ХМЛ в виде фиброза в биоптате костного мозга и дополнительных хромосомных аномалий (ДХА) высокого риска в Ph+ клетках. Такими ДХА считаются, в частности: +8, вторая Ph-хромосома (+Ph), i (17q), +19, – 7 / 7q-, 11q23, 3q26.2, комплексные кариотипы.

Наличие ДХА высокого риска предсказывает более слабый ответ на ИТК и более высокий риск прогрессирования.

В настоящее время ELN 2020 рекомендует классифицировать ДХА и лечить пациентов с ДХА высокого риска как пациентов высокого риска, то есть использовать ИТК2 в первой линии терапии.

По данным Регистра больных ХМЛ в РФ у 6560 (93,8 %) больных заболевание диагностировано в хронической фазе (ХФ), у 380 (5,5 %) – в ФА, у 47 (0,7 %) – в БК. Распределение по прогностической шкале Sokal у 6560 больных в ХФ составило 49:30:21 % для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Наибольшая доля больных с высоким риском по Sokal (до 30 %) наблюдалась среди пациентов старше 60 лет.

Результаты нашего собственного опыта обследования 307

больных ХМЛ показали при первичном обследовании следующее распределение по фазам: ХФ – 282 (92 %) пациентов, ФА – 22 (7 %) больных, БК – 3 (1 %) пациентов. Характеристики пациентов представлены в табл. II-3.

Таблица II-3. Клинические показатели пациентов с ХМЛ на момент первичной диагностики

Распределение по группам риска при диагностике было следующим:

• Sokal низкая 68 % / промежуточная 6 % / высокая 26 %;

• EUTOS низкая 85 % / высокая 15 %;

• ELTS низкая 57 % / промежуточная 30 % / высокая 13 % [31].

Лечение. Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона с восстановлением нормального гемопоэза, что предотвращает прогрессирование заболевания и приводит к продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией. Достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии [19, 30, 32–34]. Новой целью, декларируемой в рекомендациях ELN 2020, является достижение глубокого молекулярного ответа (ГМО), что позволяет, при соблюдении других критериев безопасности, переводить пациентов в так называемую ремиссию без лечения (РБЛ), когда отменяется прием препаратов – ингибиторов тирозинкиназ и пациент остается только под частым молекулярным мониторингом минимальной остаточной болезни. При достижении порогового значения, обычно МО4,0 или БМО, таргетная терапия возобновляется.

При нахождении пациента в РБЛ фактически можно констатировать достижение ремиссии злокачественного заболевания кроветворной ткани, когда нет необходимости приема препаратов, а все медицинские вмешательства по поводу «рака крови» сводятся к контрольному лабораторному обследованию.

После цитогенетического и/или молекулярно-генетического подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). Прием ИТК можно начинать при любом уровне лейкоцитов и тромбоцитов. Терапия ИТК в связи с ее таргетным механизмом действия не сопровождается развитием синдрома лизиса опухоли [19, 33].

Характеристика и принципы выбора ИТК

Лечение ХМЛ препаратами ИТК коренным образом изменило прогноз этого ранее фатального заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав возможной перспективу максимально полного подавления остаточного лейкозного клона. В настоящее время ИТК являются основным средством терапии ХМЛ и имеют доказанное преимущество перед другими методами лечения. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR::ABL, что лишает белок BCR::ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. При постоянном воздействии ИТК происходит редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза.

Терапия ИТК первой и последующих линий должна быть выбрана с учетом соотношения наибольшей вероятной эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ. Аллогенная трансплантация костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКМ) должна быть обязательно рассмотрена для больных ХМЛ ХФ с неудачей терапии второй линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ, в особенности если прогрессирование произошло на фоне таргетной терапии [16, 33].