Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир
Шрифт:
Однако максимум общественного внимания приковывает другой аспект кишечной микробиоты – связь между ее составом и широким спектром хронических заболеваний. Именно он закрепил понятие «кишечные бактерии» в семейной, новостной и рекламной повестках. Известно, что такие разные болезни, как сахарный диабет, воспалительные заболевания кишечника, опухоли желудочно-кишечного тракта и даже неврологические патологии, включая рассеянный склероз и болезнь Паркинсона, сопровождаются изменением состава микробных сообществ в кишечнике больных по сравнению со здоровыми4. Эти различия не ограничиваются представленностью одного-двух видов. В отличие от «классических» заболеваний вроде туберкулеза (вызываемого бактерией Mycobacterium tuberculosis)
Разумеется, корреляция не равна причинности. Сложно установить, относится ли аномальная структура микробного сообщества к симптомам заболевания или же способствует его развитию, причем эти варианты не исключают друг друга. Так или иначе, даже возможность того, что характеристики микробных популяций влияют на появление и течение изнуряющих заболеваний, подстегивает исследования, направленные на проработку подобных связей и, хотелось бы надеяться, на поиск способов сознательного воздействия на кишечную экосистему ради поддержания здоровья и борьбы с болезнями.
При некоторых нарушениях, кажется, уже удалось показать причинно-следственную связь между кишечными бактериями и состоянием здоровья. Так, рецидивирующий псевдомембранозный колит, часто вызываемый бактерией Clostridium difficile, оказался восприимчив к лечению трансплантацией фекальной микробиоты. Как следует из названия, эта процедура предполагает перенос кала здорового донора пациенту с целью наводнить его аномальное микробное сообщество «нормальными» иммигрантами [39] . Трансплантация фекальной микробиоты показала обнадеживающую эффективность в лечении воспалительных заболеваний кишечника и некоторых других состояний, но результаты пока сильно разнятся5. Слово «трансплантация» в названии процедуры отсылает нас к трансплантации органов не случайно. Кишечный микробиом по сути своей и есть орган, который выполняет физиологическую функцию в организме своего хозяина, хоть и состоит не из его собственных клеток.
39
Донорский фекальный материал превращают в гомогенную суспензию, фильтруют и вводят чаще всего с помощью колоноскопа (самый эффективный способ), реже – через назодуоденальный зонд и исключительно редко – клизмой (https://biomolecula.ru/articles/chem-pakhnet-zdorove). Все эти способы не самые приятные и безопасные, но компания Seres Therapeutics недавно выпустила первый пероральный препарат (капсулы) из очищенных спор фекальных микроорганизмов. Эффективность и безопасность препарата VOWST в предотвращении рецидивов инфекции C. difficile оказались достаточными для его одобрения американским регулятором FDA в 2023 году (https://www.fda.gov/media/168274/download?attachment).
Эти специфические аспекты здоровья поднимают множество вопросов. Можно ли заменить «фекальную» компоненту трансплантации кишечной микробиоты таблеткой с тщательно подобранным видовым составом, чтобы снизить вероятность случайного заражения пациента вредными бактериями при пересадке и одновременно сделать терапию эстетичнее? Нужно ли вообще помещать в такую таблетку бактерии или же достаточно одних питательных веществ, предпочитаемых видами, численность которых мы хотим нарастить? (Эти вопросы подстегивают развитие целой отрасли – производства про– и пребиотиков.) Что такого делают бактерии, что влияет на здоровье их хозяина? И как здоровье хозяина влияет на них? Как мы можем нарушить – а может, даже «перезагрузить» – кишечный микробиом?
Ответов на перечисленные вопросы у нас пока нет. Область исследований микробиомов невероятно захватывающая и динамичная. Порядка в ней, однако, мало. Помимо настоящих научных бриллиантов там полно противоречивых, неубедительных и безосновательно раскрученных исследований. Как на Дикий Запад, в эту область устремляются авантюристы и охотники за удачей, хорошие и не очень, а законы и здравый смысл появляются позже. К такому хаосу приводит множество факторов. Во-первых, как уже упоминалось, кишечный микробиом крайне изменчив. Утверждение Толстого «Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему» [40] неплохо подходит к обычным органам. Например, все здоровые, «счастливые» сердца схожи анатомически и ритмичностью сокращений. Структурные аномалии и аритмичные электрические сигналы мы даже можем считать надежными индикаторами нездоровья. Кишечный микробиом, напротив,
40
Цитата из романа «Анна Каренина».
Во-вторых, анализ кала, каким бы полезным он ни был, предоставляет нам лишь косвенную информацию о микробном населении кишечника. Строго говоря, он показывает лишь, кого там нет, и довольно смело считать его индикатором всего остального. В одном изобретательном эксперименте ученые под руководством Эрана Сегаля и Эрана Элинава из Института Вейцмана в Израиле сравнили микробиомы из фекальных проб с добытыми в ходе инвазивной процедуры колоноскопии и обнаружили в них явные различия – как у людей, так и у мышей6. В том же исследовании людям и мышам давали пищевые добавки с широко представленными на рынке бактериями-пробиотиками и наблюдали весьма ограниченную и переменчивую колонизацию кишки этими «желательными» микробами. Изучать, что поступает в кишечник и что выходит из него, относительно легко, но это может слишком мало сообщать нам о том, что находится в самом кишечнике, и мы по-прежнему не сможем разобраться в его микробиоме.
В-третьих, проводить контролируемые эксперименты, четко отделяющие причины от следствий и значимые изменения от случайных колебаний, непросто. Наша еда служит источником питательных веществ, которые действуют на разные микробы по-разному. Зайдя в любую комнату, мы можем повстречать новых микроорганизмов. Избавиться от подобных возмущающих факторов вряд ли возможно. Нельзя вырастить большие группы людей, которые не отличались бы друг от друга ничем, кроме структуры кишечного микробиома, и наблюдать, как у них развиваются всевозможные болезни и расстройства. Но точно так же нельзя сравнивать и естественные группы вроде населения разных регионов, не сомневаясь, что различия в здоровье объясняются качествами их кишечных микробов, а не сочетанием множества других переменных.
В экспериментах с животными мы можем контролировать гораздо больше. Мышей, рыбок и многих других можно выращивать «стерильными», то есть не заселенными никакими микробами, и либо поддерживать их в таком состоянии, либо знакомить со строго определенными видами микроорганизмов. Такие исследования показывают, что стерильные животные (гнотобиоты) во многом отклоняются от нормы, а резидентные микробы играют важнейшую роль в обучении и стимуляции иммуноцитов, размножении клеток кишечной выстилки и других процессах7. Благодаря строгому контролю в нескольких экспериментах удалось открыть особые химические факторы, которыми микробы воздействуют на хозяев. В лаборатории Карен Гиймен, моей коллеги по Орегонскому университету, одной из первых освоившей работу с безмикробными данио-рерио, обнаружили, что в стерильных личинках рыб не хватает производящих инсулин бета-клеток поджелудочной железы8. Этот дефект устранялся либо бактериальной колонизацией, либо введением особого белка, который секретируют некоторые кишечные бактерии. У людей диабет I типа связан как раз с разрушением бета-клеток, и находка в эксперименте с данио-рерио может указать нам на немыслимые прежде подходы к их восстановлению.
Удалось установить причастность микробиома к формированию ряда других органов и тканей – например, к росту костей у мышат9. Очевидно, кишечные бактерии настроили разные каналы коммуникации с хозяином, который, в свою очередь, прислушивается к своим микробам, особенно в вопросах направления развития на ранних этапах жизни. Это несколько удивляет: казалось бы, развитию животного рискованно зависеть от партнерства с неживотными созданиями, да еще с такими капризными и непостоянными, как бактерии. С другой стороны, животные эволюционировали в мире, уже населенном микробами. Раз избегать их невозможно, вероятно, положиться на бактерий было не опаснее, чем на законы физики. Последнее заявление спорно – я даже сомневаюсь, что могу поверить в такое, – но справедливости ради хочу сказать, что наши представления о развитии животных меняются под натиском новой информации о микробных сообществах.
Но теперь я вернусь к пессимизму, который выказал чуть выше, и отмечу, что выращивать гнотобиотов довольно сложно. Мыши могут оставаться стерильными до достижения зрелости, но это требует больших усилий и затрат. Работать с данио-рерио проще, но все равно нелегко: и моя лаборатория, и лаборатории моих коллег постоянно сталкиваются с проблемами, поскольку бактерии и грибы не упускают ни малейшей возможности проскочить в стерильную рыбу. Кроме того, данио-рерио не могут оставаться стерильными до зрелости (по крайней мере сейчас), поскольку полноценное питание в их случае предполагает живой корм, а он неизбежно приносит с собой микробы. Поэтому значительная часть раскрученных исследований, особенно на мышах, делает выводы на основе выборки от силы из десятка особей. Это примерно как прогнозировать исход национальных выборов на основе опроса десятка избирателей: изменчивость и сложность системы требуют анализа гораздо более многочисленных групп.