Яды и противоядия

Оксенгендлер Гдаль Иосифович

В последнее время появились экспериментальные доказательства свойства реактиваторов холинэстераз непосредственно реагировать с ФОС с образованием нетоксичных комплексов или необратимо трансформировать их молекулы, или же ускорять их гидролиз в организме. Это, например, можно проиллюстрировать реакцией пралидоксима с зарином:

Такое действие оксимов неизмеримо возрастает в случае их профилактического применения, что дает возможность защищать подопытных животных от смертельных доз некоторых ФОС. [85] Можно допустить, что в данном случае антидот как бы поджидает яд в организме.

85

Голиков С. Н., Заугольников С. Д. Реактиваторы холинэстераз. Л.: Медицина, 1970.

Ряд

авторов допускают наличие у реактиваторов и других антидотных свойств. Так, не исключается, что оксимы способны взаимодействовать с холинорецепторами и даже выполнять функцию холинэстеразы, т. е. инактивировать ацетилхолин. В частности, существует мнение, что реактиватор, с одной стороны, способен защищать холинорецептор от воздействия избытка медиатора, а с другой — взаимодействовать с комплексом «ФОС-хелинорецептор», освобождая последний от яда. Все это дает основание считать реактиваторы холинэстераз антидотами многостороннего действия.

В связи с изложенным небезынтересно исследование, [86] которое доказывает высокую специфичность реактиваторов холинэстераз как антидотов. Оно посвящено веществу под названием севин, представителю новой группы антихолинэстеразных ядохимикатов, производных карбаминовой кислоты (

) карбаматов. Оказалось, что реактиваторы из класса оксимов почти не оказывают влиякая на течение интоксикации севином, и это связывается с тем, что данный яд блокирует холинэстеразу не посредством фосфорилирования, а за счет взаимодействия с эстеразным пунктом фермента его карбаминовой группировки (так называемое карбаминирование). В то же время холинолитические препараты (атропин, тропацин и др.) проявляют при отравлении карбаматами выраженное антидотное действие, что подчеркивает ведущее значение избыточной функции холинорецепторов при интоксикациях антихолинэстеразньми веществами разного химического строения.

86

Алексашина З. А. Токсикология, экспериментальная терапия и лекарственная профилактика отравлений Севаном. Автореф, канд. дис. Mинск, 1969.

Заканчивая описание основных антидотных механизмов при отравлениях антихолинэстеразными веществами, обратим внимание на любопытные результаты одной научной работы. Совершенно неожиданно защитное действие по отношению к ФОС выявилось у самих ФОС. Некоторое время назад академик Б. А. Арбузов с сотрудниками [87] сообщили о новых свойствах ряда ФОС с низкой токсичностью. Оказалось, что ФОС — производные кетоалкилфосфиновых кислот типа

не оказывали антихолинэстеразного действия. В то же время они проявляли выраженные антидотные свойства но отношению к токсичным ФОС, угнетающим холинэстеразу. Ученые установили, в частности, что с помощью препаратов, у которых R=OCH₃, a R'=CH₃, можно спасти от гибели 80–100% подопытных животных, отравленных абсолютно смертельными дозами таких сильнодействующих ФОС, как октаметил и фосфакол. Что касается молекулярного механизма описанного эффекта «ФОС против ФОС», то каких-либо убедительных данных на этот счет пока не имеется. Известно только, что по отношению к холинэстеразе кетоалкилфосфонаты не проявляют заметного реактивирующего и защитного действия, но несколько повышают ее активность в организме.

87

Арбузов Б. А., Визель А. О., Ивановская К. М. Синтез и новые биологические эффекты ФОС с низкой токсичностью, — ДАН СССР, 1968, т. 182, с. 101–104.

Представления о взаимосвязи нервного импульса, токсичных веществ и противоядий были бы неполными, если бы мы не рассмотрели структуру и функцию адренореактивных систем и токсикологические особенности соответствующих ядов и антидотов.

Адренергические медиаторы и рецепторные структуры

До сих пор речь шла о веществах, которые прямо или косвенно связаны с функцией одного из химических передатчиков нервного возбуждения — ацетилхолина. Иной молекулярный механизм лежит в основе действия ядов и антидотов, вмешивающихся в обмен адреналина и норадреналина, — медиаторов второго типа, получивших общее название катехоламинов. Биохимическим предшественником этих веществ является жизненно важная аминокислота тирозин:

В настоящее время как медиатор рассматривается также дофамин, который, как видно из приведенной схемы, является промежуточным продуктом биосинтеза норадреналина и адреналина. Физиологическая роль этих передатчиков нервного импульса

проявляется в центральных и периферических структурах, которые принято называть адренергическими в отличие от описанных ранее холинергических, связанных с ацетилхолином. Установлено, что катехоламины обладают выраженными свойствами регуляторов ряда процессов жизнедеятельности. Поэтому они, прежде всего адреналин, нередко рассматриваются как гормональные вещества.

^{Рис. 9. Предполагаемая схема фиксации адреналина в активных центрах адренорецептивных структур (Комиссаров, 1959)}

Не касаясь многих сложных и до конца еще не изученных сторон биохимической организации адренергических систем, можно полагать, что выброс норадреналина (точнее, его смеси с адреналином, именуемой симпатином) в синаптическую щель и последующее его взаимодействие с рецепторньми структурами (адренорецепторами) являются непременным условием нормального функционирования соответствующих отделов нервной системы. Адренорецепторы, с которыми взаимодействуют катехоламины, неоднородны. Это доказывается тем, что характер ответных реакций разных органов даже на один и тот же катехоламин может быть неодинаковым, а один и тот же орган может разнонаправленно реагировать на введение различных катехоламинов. В связи с этим по предложению американского ученого Алквиста (1948 г.) принято рассматривать 2 типа адренорецепторов: - и -адренорецепторы. Возбуждение -адренорецепторов связывается с сужением кровеносных сосудов, увеличением тонуса гладких мышц и усилением функции большинства соответствующих органов и структур, а стимуляция -адренорецепторов, наоборот, угнетает деятельность этих органов, расширяет кровеносные сосуды, повышает частоту и силу сокращений сердца.

^{Рис. 10. Основные структурные элементы и схема функционирования адренер гического синапса (Голяков, Фишзон-Рысс, 1978). 1 — гранулы депонирования норадреналина (НА); 2 — синаптические пузырьки; з — обратный захват НА; 4 — сипаптическая щель; КОМТ — кате-хол-орто-метилтрансфераза; МАО — моноаминоксидаза; ДОФА — диокси-фенилалашш; Тир — тирозин; -АР и -AP — - и -адренорецепторы}

Согласно современным взглядам, адренорецепторы представляют собою металлопротеиды, имеющие двучленное строение с атомом железа или марганца в роли связующего звена, что позволяет одновременно фиксироваться на них 2 молекулам медиатора. По крайней мере такая структура с достаточным основанием приписывается -адренорецепторам (рис. 9).

Мгновенная инактивация медиаторов в адренергических синапсах осуществляется большим числом ферментов, [88] из которых главное значение имеют моноаминоксидаза и катехоламин-орто-метилтрансфераза (КОМТ) (рис. 10). Данные ферменты катализируют окислительное дезаминирование катехоламинов. Биохимиками более изучена структура и функция моноаминоксидазы, которая в отличие от холинэстеразы является сложным металло-протеидом, имеющим в составе своей молекулы активную каталитическую часть особой химической структуры, именуемую в биохимии простетической, или коферментной и включающую пиридоксальфосфатную группировку и атомы меди. В свою очередь пиридоксальфосфат состоит из пиридоксина (витамина В₆) и фосфорной кислоты. Согласно принятым данным, [89] именно пиридоксин и медь являются важнейшими компонентами активных каталитических центров моноаминоксидазы и ряда других ферментов, получивших общее название пиридоксалевых.

88

Так, профессор А. М. Утевский указывает на наличие 6 групп ферментов, каждая из которых ответственна за биохимические превращения отдельных составных частей молекул катехоламинов (Утевский А. М. Обмен катехоламинов и его функциональное значение. — В кн.: Адреналин и норадреналин. М.: Наука, 1964, с. 8–18).

89

Горкин В. З. Моноаминооксидазы (современные представления о природе и физиологической роли). — В кн.: Биогенные амины. Тр. 1-го Моск, мед. ин-та/ Под ред. В, В. Меньшикова. М., 1967, т. 52, с, 146–161.

Серотонин

Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют теперь с достаточной определенностью говорить о существовании такого медиатора нервного возбуждения, биохимическая роль которого связана в основном с высшей нервной деятельностью. Речь идет о серотонине (5-окситриптамине), который считается химическим передатчиком нервных импульсов в центральных синапсах главным образом стволовой части головного мозга. Источником образования серотонина в организме является одна из жизненно важных аминокислот — триптофан, который под действием специфического фермента (оксидазы) превращается в 5-окситриптофан, а последний декарбоксилируется (теряет СО₂) и превращается в серотонин: