Яды и противоядия

Оксенгендлер Гдаль Иосифович

Понятно, что после выполнения медиаторной функции (т. е. после воздействия на соответствующие рецепторы) молекулы серотонина, подобно другим медиаторам, мгновенно инактивируются. Это происходит вследствие дезаминирования и окисления под влиянием фермента моноаминоксидазы. Следовательно, катехоламины и серотонин связывает общность путей биотрансформации. В этой связи небезынтересно сопоставить химическую структуру адреналина и серотонина. Если допустить, что этиламиновая группа адреналина изогнута, то по своей конфигурации его молекула представляет собою разорванный индольный гетероцикл: [90]

90

Салямон Л. С., Галлюциногены. — В кн.: Руководство по фармакологии. Л.: Медгиз, 1961, т. 1, с. 439–440.

Основываясь

на такой точке зрения, можно предположить, что биоструктуры, с которыми взаимодействует серотонин, близки по своему строению с адренорецепторами. Подобие химического строения серотонина с веществами, близкими к адреналину, имеет значение для понимания молекулярного механизма действия некоторых психотомиметических ядов.

Гамма-аминомасляная кислота

В последние 25 лет все большее внимание биохимиков, фармакологов, токсикологов привлекает еще один медиатор передачи импульсов в нервной системе — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Этот медиатор является нормальным продуктом обмена веществ у млекопитающих и образуется из глутаминовой кислоты при действии пиридоксалевого фермента глутаматдекарбоксилазы:

Теперь считается доказанным, [91] что ГАМК тормозит развитие и проведение импульсов в центральной нервной системе. Следовательно, можно полагать, что по своему биохимическому действию ГАМК есть антагонист тех эндогенных и экзогенных веществ, которые вызывают или стимулируют в нервной системе возбудительный процесс. Освобождающаяся при раздражении тормозных нервных структур (проводящих путей, нервов, клеточных скоплений) ГАМК преодолевает синаптическую щель и вступает во взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны (ГАМК-рецепторами). По И. А. Сытинскому, ГАМК-рецептор — субклеточная структура (фосфолипидно-белковьй комплекс) постсинаптической мембраны с активными участками, облегчающими сорбцию медиатора на его поверхности. Не исключается, что ГАМК-рецепторы, подобно адренорецепторам, имеют двучленное строение и, следовательно, могут активироваться 2 молекулами медиатора. Медкаторное действие ГАМК в центральной нервной системе можно также объяснить сходством ее химического и пространственного строения с ацетилхолином:

91

Сытинский И. А., Гамма-аминомасляная кислота — медиатор торможения в нервной системе, — Природа, 1973, № 1, с. 20–29.

Поэтому учитывается возможность конкурентного антагонизма этих медиаторов в их действии на холинергические рецепторные структуры: взаимодействие с ГАМК защищает холинорецептор от стимулирующего влияния ацетилхолина.

Как и другие медиаторы, ГАМК разрушается в постсинаптических структурах с помощью специфического катализатора. Им является фермент ГАМК-трансаминаза. Важно при этом иметь в виду, что при инактивации ГАМК вновь образуется ее предшественник — глутаминовая кислота. С другой стороны, закономерно, что блокада трансаминазы приводит к избытку ГАМК в синапсах.

Яды — блокаторы пиридоксалевых ферментов

Ряд ядов избирательно влияет на медиаторную функцию катехоламинов, серотонина и ГАМК. Один из них — сероуглерод (CS₂) — высокотоксичное производное дитиокарбаминовой кислоты (

), широко применяющееся в производстве вискозных волокон, целлофана, ядохимикатов, четыреххлористого углерода, а также в качестве растворителя.

При попадании сероуглерода в организм через органы дыхания, кожу, зараженную пищу и воду возникают характерные явления нейроинтоксикации. Вначале отмечается возбуждение, нарушение координации движений, рвота, бред, а затем апатия, заторможенность, потеря памяти. В особо тяжелых случаях утрачивается сознание, угнетаются или даже исчезают зрачковые и сухожильные рефлексы, расстраивается дыхание и работа сердца.

Работами ряда исследователей прежде всего советских (З. X. Черный, Ж. И. Абрамова и др.), с достоверностью установлено, что сероуглерод является специфическим ингибитором моноаминоксидазы. Это в свою очередь приводит к нарушению обмена биогенных аминов, в особенности окисления серотонина, накоплению его и других медиаторов в синапсах и к избыточной функции адрено-рецепторных структур. В свете такого механизма становится понятным найденный упомянутыми авторами при сероуглеродной интоксикации дефицит в организме витамина В₆ и меди. [92] Надо иметь также в виду, что в организме CS₂ связывается с другими биоструктурами, содержащими свободные сульфгидрильные и аминные группы. Образующимся при этом тиокарбаматным соединениям приписывается способность связывать биоэлементы, в том числе медь, и тем вторично нарушать функцию металлсодержащих ферментов (моноаминоксидазы и др.).

92

Есть еще немало распространенных в промышленности производных тио- и дитиокарбаминовой кислоты (карбатион, цинеб и др.), которые, как и сероуглерод, являются ингибиторами моно-аминоксидазы и вызывают во многом сходную с ним картину отравления. Подобным же образом действует на организм

такой известный в химическом производстве продукт, как трихлор-этилен.

Рассмотрим далее токсикологические особенности гидразина (N₂H₄) и его соединений, которые широко используются в промышленности (производство пластических масс, синтетических смол, каучука, красителей, взрывчатых веществ и др.), как ядохимикаты и химические реактивы, а также в клинической медицине при лечении туберкулеза, опухолевых заболеваний и в качестве психофармакологических средств. Кроме того, соединения гидразина как сильные восстановители применяются для стабилизации жиров, фруктовых соков и других продуктов, о некоторые из них используются как регуляторы роста растений. Несмотря на различия в химическом строении отдельных представителей этого класса соединений, их объединяют важнейшие признаки резорбтивного действия, которые мало зависят от путей поступления веществ в организм. При воздействии на организм больших доз гидразина и высокотоксичных веществ, синтезированных на его основе, на первый план выступают расстройства со стороны нервной системы: головная боль, возбуждение, судороги, потеря сознания, параличи, а также симптомы поражения печени.

Теперь не вызывает сомнения, что основным первичным объектом их токсического воздействия на молекулярном уровне является уже знакомый нам фермент глутаматдекарбоксилаза, а во взаимодействие с ядами вступает ее кофермент — пиридоксальфосфат. Один из возможных механизмов такой реакции представлен в виде следующей схемы:

Таким образом, гидразин и его соединения блокируют реакцию превращения глутаминовой кислоты в ГАМК. Имеются данные, согласно которым ряд гидразинов связывает также ГАМК-трансаминазу и, кроме того, тормозит синтез пиридоксальфосфата. Тем самым еще больше усложняется цепь нарушений передачи импульсов в центральной нервной системе, главным образом — тормозных. Этим, однако, не ограничивается механизм влияния рассматриваемых ядов на организм. Считается доказанным, что многие из них, подобно сероуглероду, ингибируют и моноаминоксидазу, а следовательно, тормозят окислительное дезаминирование катехоламинов и серотонина и приводят к их накоплению в адренергических структурах. Это в свою очередь вызывает избыточную функцию адренорецепторов центральной нервной системы и, по-видимому, лежит в основе возникновения таких симптомов, как психомоторное возбуждение, эйфория и т. п.

Итак, изложенное показывает, что многие ядовитые вещества вмешиваются в обмен биогенных аминов посредством блокирования пиридоксалевых ферментов. Основываясь на приведенных молекулярных механизмах и по аналогии с антихолинэстеразными ядами (см. с. 65), можно наметить несколько рациональных направлений антидотного воздействия на течение интоксикаций этими веществами. Однако существующие знания о структуре и биохимических свойствах адренореактивных систем и механизмах ингибирования пиридоксалевых ферментов позволяют реализовать (или предсказать реализацию в скором будущем) только те из них, при которых осуществляется:

а) заместительное действие противоядия и

б) влияние па функцию адренорецептивных структур

Витамин В6, глутаминовая кислота и препараты меди как антидоты

Витамины B₆, или пиридоксин

, согласно экспериментальным и клиническим данным, проявляет выраженные антидотные свойства при отравлениях сероуглеродом, другими дитиокарбаматами и трихлорэтиленом. Например, при сероуглеродной интоксикации под воздействием пиридоксина наблюдается снижение циркуляции яда в крови и повышение его выделения с мочой, что, по-видимому, говорит об образовании нетоксичного комплекса сероуглерода с антидотом. [93] Не менее ценен пиридоксин и как антидот при гидразиновых интоксикациях. Биохимическая роль его здесь закономерна с учетом ферментного механизма действия данных ядов. А поскольку антидотный эффект пиридоксина проявляется на фоне уже развившейся интоксикации, то нельзя исключить способность этого вещества отрывать молекулы яда от блокированных пиридоксалевых ферментов с последующей их детоксикацией, т. е. действовать подобно реактиваторам холинэстераз. Надо учитывать также, что введение в организм пиридоксина как необходимого компонента названных ферментов облегчает и ускоряет синтез новых их молекул, а это, естественно, способствует нормализации нарушенного обмена медиаторов и торможению токсического процесса. Перед нами, таким образом, пример удачного использования заместительного противоядия — аналога одного из биохимических объект в воздействия токсичного вещества. Тем самым для борьбы с отравлениями используется способ, практическую значимость которого еще более 35 лет назад предсказал профессор Н. В. Лазарев. Он писал: «…вполне естественно надеяться, что в целом ряде случаев, вводя извне „сырые материалы“, нужные для синтеза фермента, деятельность которого угнетается ядом, мы сможем увеличить количество этого фермента, а тем частично вознаградить клетки за потерю молекул последнего в результате отравления». [94] Справедливость этих слов можно будет видеть и на примерах использования других антидотов.

93

Черный 3. X. Некоторые вопросы патогенеза сероуглеродной интоксикации и подходы к ее специфической терапии. Автореф, канд. дис. Л., 1969.

94

Лазарев Н. В. Основные принципы лечения острых отравлений. Л., 1944, с. 108.