Вавилония, или Нововавилонская держава, ставшая наследницей Ассирийской державы, включала в себя почти всю Месопотамию, Сирию, Финикию, Палестину, часть Аравийского полуострова и Восточную Киликию. Весной 539 г. до Р. Х. персидская
армия выступила в поход и начала продвигаться вниз по долине реки Диялы. Лето было потрачено персами на сложные земляные работы у реки Гинд. Тем временем вавилонский царь Набонид успел хорошо подготовиться к войне. Вавилония имела много мощных крепостей, из которых особенно выделялся своей неприступностью Вавилон. Решительное сражение между персами и вавилонянами произошло в августе 539 г. до Р. Х. у Описа на Тигре. Кир Великий одержал здесь убедительную победу, потом осадил Вавилон. Но жители Вавилона запаслись продовольствием и готовы были выдержать любую осаду. Штурмовать же крепости персы не умели, они привыкли встречаться с противником в открытом поле. Геродот рассказывает, что персидский царь придумал военную хитрость. Кир заметил, что через город течет Евфрат, и приказал своим воинам выкопать канал, чтобы отвести реку в другое русло. Евфрат сразу же обмелел, вода доходила людям лишь до колен. По руслу реки персидское войско проникло в город. В 538 году до Р. Х. Кир торжественно вступил в побежденный Вавилон. Ему
подчинилась вся Вавилонская держава. Существует предание, что во время осады Вавилона персами царевич Валтасар, уверенный в неприступности столицы, устроил во дворце роскошный пир. И вот во время пира какая-то таинственная рука написала на стене такие слова: «Мене, мене, текель, упарсин». Призванный на пир пророк Даниил так перевел божественный приговор над Валтасаром и его царством: «Исчислил Бог твое царство и положил конец ему, ты взвешен на весах и найден очень легким; разделено царство твое и отдано мидянам и персам».
Кир обошелся милостиво, сохранив жизнь царю Набониду, он только удалил его из Вавилонии, назначив сатрапом Кармании. Персидский царь велел вернуть идолов богов, вывезенных Набонидом из храмов покоренных городов. Многие храмы, разрушенные ассирийцами и вавилонянами, были при нем восстановлены. Местная вавилонская знать в основном сохранила все свои привилегии.
С начала 538 г. до Р.Х. Кир начинает именовать себя царем Вавилона. Вслед за столицей персам подчинились и вавилонские провинции. В 538 г. Кир разрешил евреям, которых некогда увел в плен вавилонский царь Навуходоносор, возвратиться в Палестину и восстановить развалины иерусалимского храма.