Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью

Грегер Майкл

Забота о мышцах

Если изменения рациона так хорошо подавляют mTOR, то можно ли ожидать побочных эффектов, как это случилось с рапамицином? Этот фермент входит в состав двух различных белковых комплексов – комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2). mTORC1 является ускорителем старения, в то время как mTORC2, по-видимому, защищает организм. К сожалению, рапамицин ингибирует и тот и другой, а нарушение работы mTORC2 имеет негативные последствия. Ограничение белка, однако, направлено только на mTORC1, так что вы получаете лучшее от обоих компонентов [1451] .

1451

Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/

Есть ли какие-либо недостатки у диетического подавления mTOR?

Сигнализация mTOR необходима для увеличения мышечной массы в ответ на тренировки с отягощением [1452] , что, по мнению одного из редакторов журнала по реабилитационной медицине, представляет собой «загадку mTOR: необходим для функционирования мышц, но опасен для жизни» [1453] . Однако предположение о том, что ограничение лейцина ускоряет потерю мышечной массы с возрастом, не находит подтверждения. Более высокая активация mTOR у мужчин может объяснить, почему они живут меньше, чем женщины [1454] , при этом у мужчин наблюдается более высокая скорость возрастной потери мышечной массы [1455] . Кроме того, многомесячный прием пожилыми мужчинами лейциновых добавок с пищей не привел к увеличению мышечной массы или силы [1456] , [1457] .

1452

Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/

1453

Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/

1454

Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/

1455

Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/

1456

Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/

1457

Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/

У

мышей блокирование mTOR рапамицином защищает стареющие мышцы. У особей, генетически сконструированных с чрезмерной стимуляцией mTOR, происходит катастрофическое разрушение мышечной массы, которое предотвращается ингибированием mTOR. Это позволяет предположить, что mTOR виноват в старении мышц [1458] .

Пища для размышлений

Фермент mTOR признан одним из основных факторов старения [1459] , если хотите, «великим дирижером» старения [1460] . (Фермент mTOR, по-видимому, привлекает внимание авторов исследований своим удобством создавать каламбуры [1461] : «TORwards a Victory over Aging» [1462] или, что мне больше нравится, «The Magic Hammer of TOR» [1463] .) Возможно, как никакая другая стратегия борьбы со старением, ингибирование mTOR нарушает целый ряд дегенеративных процессов [1464] , что объясняет, почему препарат рапамицин, блокирующий mTOR, в настоящее время является наиболее эффективным фармакологическим продуктом, когда-либо разработанным для борьбы со старением [1465] . Нефармакологические подходы к замедлению работы этого «стимулятора старения» [1466] включают ограничение потребления некоторых аминокислот, таких как метионин и лейцин, ограничение белка в целом или полный контроль питания.

Чтобы замедлить старение:

• выполняйте все шаги по активизации AMPK со с. 32;

• стремитесь придерживаться рекомендуемой суточной нормы потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;

• выбирайте растительные источники белка, когда это возможно.

1458

Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/

1459

Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1460

Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/

1461

Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.

1462

Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/

1463

Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/

1464

Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1465

Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/

1466

Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/

Окисление

Эрл Штадтман, известный биохимик, лауреат Национальной научной медали – высшей награды за научные достижения в США, однажды сказал: «Старение – это болезнь. Продолжительность человеческой жизни зависит от количества свободных радикалов, которые накапливаются в клетках. Когда клеткам нанесены слишком сильные повреждения, они больше не могут выжить и просто сдаются» [1467] .

Эта концепция, впервые предложенная в 1972 году [1468] и известная сегодня как митохондриальная теория старения, предполагает, что со временем повреждение митохондрий свободными радикалами приводит к потере клеточных функций и энергии. Митохондрии – это источник энергии для наших клеток. Вспомните, как вы раз за разом заряжаете свой телефон: с каждой подзарядкой его емкость уменьшается. Точно так же, накапливая повреждения от свободных радикалов, митохондрии могут со временем утратить свою функциональность.

1467

Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.

1468

Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/

Полный разгром

О том, что такое свободные радикалы и как они образуются, какова квантовая биология окислительного фосфорилирования, я постарался максимально просто объяснить в главе «Как не умереть от болезней головного мозга» книги «Не сдохни!». Достаточно сказать, что свободные радикалы, как правило, представляют собой нестабильные, бурно реагирующие молекулы с непарным электроном.

Электроны, крошечные строительные блоки материи, любят путешествовать парами. Свободные радикалы пытаются объединить свои непарные электроны в пары, отбирая их у любой молекулы на своем пути [1469] . Это может иметь различные последствия в зависимости от того, какая молекула подвергается нападению. При атаке на жиры могут быть нарушены клеточные мембраны [1470] . При атаке на ферменты они могут быть инактивированы [1471] . Когда повреждаются другие белки, они могут распутаться и создать новые структуры, которые наша собственная иммунная система воспримет как чужеродные, что приведет к аутоиммунному воспалению [1472] . А когда свободные радикалы отрывают электроны от ДНК, наши гены могут мутировать, и нити ДНК буквально разрываются [1473] . К счастью, в организме имеется целый ряд антиоксидантов, способных без вреда для здоровья отдать свободные электроны и тем самым обезвредить свободные радикалы.

1469

Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/

1470

Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/

1471

Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/

1472

Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/

1473

Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/

Дисбаланс

между избытком свободных радикалов и недостаточной антиоксидантной защитой называется окислительным стрессом. Согласно этой теории, поврежденные клетки, по сути, являются причиной старения. Таким образом, старение и болезни рассматриваются как окисление нашего организма. Помните эти коричневые старческие пятна на тыльной стороне рук? Это окисленные жиры и белки под кожей. Считается, что именно из-за окислительного стресса появляются морщины [1474] , из-за него мы становимся более забывчивыми [1475] , из-за него с возрастом разрушаются системы наших органов. В общем, согласно этой теории, мы ржавеем [1476] . (Ржавчина – это окисление металла.) А значит, нужно употреблять в пищу большее количество антиоксидантов. Но работает ли это на самом деле? Несмотря на 20 000 опубликованных обзоров более чем четверти миллиона работ, посвященных антиоксидантам [1477] , этоостается спорной темой [1478] . Прежде всего, давайте разберемся, верна ли вообще теория связи окисления и старения.

1474

Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/

1475

Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/

1476

Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/

1477

Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/

1478

Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/

Единственная теория, объясняющая разброс

Существует более 300 теорий старения [1479] . Хотя ни одна из них не получила всеобщего признания [1480] , сам факт существования митохондриальной теории на протяжении почти полувека придает ей определенный вес [1481] . Первые попытки ее обоснования появились на несколько десятилетий раньше, чем предположение Штадтмана в 1970-х годах, – именно тогда ученые заметили параллель между многими проявлениями старения и разрушающим ДНК действием радиационного облучения [1482] . Это привело к возникновению в 1956 году свободнорадикальной теории старения, согласно которой старение связано с накоплением окислительных повреждений тканей [1483] . Затем после выяснения того, что основным источником образования свободных радикалов в клетках являются митохондрии, ее трансформировали в митохондриальную теорию [1484] .

1479

Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/

1480

Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin Interv Aging. 2007;2(3):377–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044188/

1481

Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1482

Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/

1483

Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13332224/

1484

Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(1):5–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790942/

Любая успешная теория старения должна разгадать фундаментальную загадку: почему максимальная продолжительность жизни животных так сильно различается? Среди млекопитающих существует двухсоткратная разница. Некоторые землеройки живут всего год, в то время как гренландские киты доживают до 200 лет и более [1485] – и это только второе по продолжительности жизни животное [1486] . Океанский моллюск квахог, обитающий в Северной Атлантике, может прожить более 500 лет [1487] . Это в тысячи раз больше, чем продолжительность жизни некоторых других беспозвоночных, которая может составлять всего несколько дней. Только одна теория старения может объяснить такой разброс параметров: митохондриальная теория [1488] .

1485

Keane M, Semeiks J, Webb AE, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Rep. 2015;10(1):112–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565328/

1486

.

1487

Butler PG, Wanamaker AD Jr, Scourse JD, Richardson CA, Reynolds DJ. Variability of marine climate on the North Icelandic shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica. Palaeogeogr, Palaeoclimatol, Palaeoecol. 2013;373:141–51. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031018212000302?via%3Dihub

1488

Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

Согласно этой теории, чем ниже скорость образования свободных радикалов в митохондриях, тем дольше живут животные. Это не зависит от скорости метаболизма. Например, у летучих мышей и птиц высокий метаболизм, и при этом они живут относительно долго. Просто митохондрии долгоживущих видов более эффективны. Они часто пропускают меньше электронов, что коррелирует с меньшим окислительным повреждением митохондриальной ДНК [1489] . (Митохондрии имеют свои собственные крошечные петли ДНК, которые, как считается, кодируют всего 13 белков [1490] и отделены от основной массы ДНК, кодирующей более 20 000 генов в клеточном ядре [1491] .) К счастью, эффективность митохондрий не является какой-то неизменной характеристикой. Мы можем снизить уровень образования свободных радикалов в митохондриях с помощью физических упражнений [1492] и одного изменения в рационе питания – снижения потребления аминокислоты метионина [1493] .

1489

Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1490

Capt C, Passamonti M, Breton S. The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins. Mitochondrial DNA Part A. 2016;27(5):3098–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630734/

1491

Willyard C. New human gene tally reignites debate. Nature. 2018;558(7710):354–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921859/

1492

Venditti P, Masullo P, Di Meo S. Effect of training on H2O2 release by mitochondria from rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys. 1999;372(2):315–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10600170/

1493

Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

Как снизить потребление метионина

Содержание метионина в тканях обратно пропорционально продолжительности жизни млекопитающих. Чем ниже содержание метионина, тем продолжительнее жизнь. Это наблюдение хорошо встраивается в митохондриальную теорию, поскольку метионин является наиболее чувствительным к окислению компонентом белка [1494] . Однако высокий уровень метионина не только делает организм уязвимым к окислительному стрессу, но и активно его вызывает. Даже в пробирке, когда метионин капают на изолированные митохондрии, они начинают генерировать больше свободных радикалов [1495] . Чтобы выяснить, можно ли с помощью диеты уменьшить их количество, исследователи провели эксперимент.

1494

Ruiz MC, Ayala V, Portero-Otin M, Requena JR, Barja G, Pamplona R. Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals. Mech Ageing Dev. 2005;126(10):1106–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955547/

1495

Gomez J, Sanchez-Roman I, Gomez A, et al. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):377–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748404/