Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Саидов Марат

Фундаментальной особенностью указанных процессов является продукция триггеров аутовоспалительных процессов, т. н. “сигналов опасности/тревоги”, или DAMPs, являющихся молекулярно-клеточными продуктами любых форм гибели клеток и тканевой дезорганизации. Впервые идею о патогенетической значимости провоспалительных DAMPs, в индукции аутовоспалительных процессов была высказана американским исследователем Polly Matzinger в 1994 г. Предложенная Polly Matzinger “теория опасности” отводила участие реактивности системы иммунитета в область динамического тканевого гомеостаза. Нарушение тканевого гомеостаза, что имеет место при дезорганизация основного вещества соединительной ткани и гибели клеток, сопровождается продукцией провоспалительных DAMPs, их взаимодействием

с PRR-рецепторами клеток врождённого иммунитета и развитием продуктивного воспаления. Подобный взгляд существенным образом изменил наши представления о функциональном предназначении рецепторов врождённого иммунитета – PRR-рецепторов, их роли в поддержании иммунного гомеостаза и участии системы иммунитета в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Плодотворность подобного подхода и неоспоримая практическая значимость была доказана многочисленными исследованиями и клинической практикой.

Появление “теории опасности” Polly Matzinger было бы невозможным без революционизирующей теории С. А.Janeway, высказанной в 1989 г. и касающейся распознавания высококонсервативных молекулярных структур патогенов (PAMPs) рецепторами врождённого иммунитета – PRR-рецепторами и, как следствие, индуцирующих АГ-специфический адаптивный анти-инфекционный иммунный ответ. Согласно “теории опасности” Polly Matzinger все принципиальные молекулярно-клеточные механизмы PRR-PAMPs взаимодействий и соответствующие провоспалительные следствия этих событий могут быть задействованы и при PRR-DAMPs взаимодействиях. Открытие важнейшего качества одной из основных групп PRR-рецепторов, а именно – TLR1–10 рецепторов, взаимодействовать с DAMPs по принципу лиганд-рецепторных взаимодействий, явилось эпохой в развитии наших представлений о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

Отметим, что, в свою очередь, теория врождённого иммунитета С. А.Janeway во многом основывалась на критике доминирующей в середине 20-го столетия клонально-селекционной теории F. M. Burnet (модель самораспознавания, или иммунного надзора). Индукция аутоиммунного ответа, или дискриминации "я/не я", при ревматических заболеваниях, согласно теории F. M. Burnet, является следствием активации “дремлющего” ауто-агрессивного клона иммунокомпетентных клеток с последующим развитием воспалительного процесса.

Формирование клеточного воспалительного инфильтрата при ревматических заболеваниях – важнейшее следствие и условие развития патологических процессов в морфо-функциональном и клиническом выражении. Очаг продуктивного воспаления является источником всех провоспалительных цитокинов, хемокинов, интерферонов, ростовых и ангиогенных факторов и др. При этом locus morbi является ареной развёртывания важнейшего патогенетического звена иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а именно – индукции всех форм регулируемой гибели клеток, а также некроза клеток. Изучение этих процессов привело к открытию порочного круга, когда индукторами пироптоза, некроптоза, нетоза, провоспалительных апоптоза и аутофагии, а также некроза клеток являются специфические PRR-DAMPs взаимодействия и следствием этих процессов, в свою очередь, является продукция погибающими клетками провоспалительных DAMPs, способствующих прогрессированию клинического течения ревматических заболеваний.

Идентификация внутриклеточных сигнальных путей, адапторных молекул, активации транскрипционных факторов, патофизиологических взаимосвязей указанных процессов при DAMP-индуцированном стерильном воспалении в клетках врождённого и адаптивного иммунитета позволила определить наиболее перспективные клетки-мишени и молекулярные кластеры с целью модуляции их активности в лечебных целях, что подтверждается клинической практикой.

Подчеркнём важное обстоятельство. При интерпретации иммунопатогенеза ревматических заболеваний и формирования КВИ с молекулярно-клеточных позиций применяются все современные, наиболее обоснованные и разработанные модели и схемы из области фундаментальной иммунологии. Речь идёт о феномене кросс-презентации,

модели МНС-рестрикции иммунного ответа, модели срыва центральной или периферической толерантности к ауто-АГ, модели ассоциаций аллелей МНС класса I и II с нозологически уникальными ревматическими заболеваниями, модели кандидатных “триггеров” аутоиммунных и аутовоспалительных процессов, участии аутофагии в презентации ауто-DAMP при стерильном воспалении, участии врожденных лимфоидных клеток в индукции врождённого и адаптивного иммунитета при стерильном воспалении. Обоснованность подобного подхода подтверждается разработкой на этой платформе многочисленных генно-инженерных иммунотропных противовоспалительных препаратов, обладающих статистически значимыми лечебными эффектами.

Работ, обобщающих обширный материал в области молекулярно-клеточных механизмов стерильного воспаления при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, в отечественной литературе нет. Востребованность такого обобщения неоспорима. Материал монографии основан на самых последних достижениях в области экспериментальной и клинической иммунологии, ревматологии, на строгих научных фактах и обоснованных гипотезах. Очевидно, что анализ результатов исследований, оценка научных гипотез и точек зрения расширяют горизонт научной интерпретации патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний и создают широкие возможности клинического применения полученных знаний.

Автор отчётливо осознаёт всю сложность и дискутабельность молекулярно-клеточных аспектов патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Исследования в этой области в ведущих мировых лабораториях и клинических центрах продолжаются. Новые данные, несомненно, поменяют наши представления о патогенезе этой уникальной группы заболеваний. Однако, фундаментальные основы теории аутоиммунитета, разработанные нашими великими предшественниками, останутся незыблемыми. Все критические замечания и пожелания по содержанию настоящей монографии будут приняты автором с искренней признательностью и благодарностью.

Глава 1. Патогенетическое значение клеточного инфильтрата при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

Более чем двух-тысячелетняя история изучения воспаления являет собой пример того, как углубление наших знаний об этом наиболее широко распространенном общепатологическом (типовом) процессе связано с постоянно обновляющимися теоретическими представлениями о патофизиологической сущности этой реакции. В процессе биологической эволюции сформировались уникальные качества воспаления, при которых течение и исход этого патологического процесса зависит от функциональных свойств всех гомеостатических систем организма, прежде всего, иммунной, эндокринной и нервной.

Воспаление представляет собой сосудисто-мезенхимную реакцию на повреждение, направленную на локализацию, инактивацию и ликвидацию флогогенов, а также на репарацию клеток и тканей организма. При ревматических заболеваниях неотъемлемым компонентом этих процессов является участие иммунной системы. По И. И. Мечникову “воспаление является важнейшим проявлением иммунитета организма“ [7].

Однако это участие имеет уникальные черты. Реализация основного предназначения иммунной системы, а именно – сохранения структурно-функциональной целостности внутренней среды организма, при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ) приобретает характеристики аутоиммунного ответа на продукты дезорганизации рыхлой волокнистой соединительной ткани со всеми вытекающими из этого последствиями.

В целом, взаимоотношения и взаимовлияния воспаления и реакций гиперчувствительности, аутоиммунитета, иммунодефицитных состояний остаются предметом исследований и неослабевающих дискуссий. Совершенно очевидна и практическая значимость указанных проблем. Индукция иммунного ответа (как врожденного, так и адаптивного) является следствием функциональной активации воспалительных клеток мезенхимного гистогенеза. Отсюда и положение, ставшее аксиомой: иммунологический гомеостаз – есть гомеостаз структурный [3].