Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Саидов Марат

Кардинальными признаками воспаления являются формирование под воздействием флогогенов зон первичной и вторичной альтерации, реакций микроциркуляторного русла, выхода жидкой части крови, биоорганических соединений, электролитов из сосудов в ткани – экссудации, скопление эмигрирующих клеток гематогенного происхождения и активация резидентных клеток in situ и исход указанных патологических процессов в виде развития склероза и фиброза или разрешения процесса с полной или неполной регенерацией клеток и тканей. При ревматических заболеваниях все указанные процессы могут находиться на разных стадиях своего развития и эта “разностадийность” обуславливает патоморфологическую картину воспаления на светооптическом уровне.

Эволюционная древность, широкая распространенность, этиологическая и патогенетическая гетерогенность, полиморфизм клинической картины обуславливают выделение различных видов воспаления. Один из них – это хроническое продуктивное воспаление (ХПВ).

Исходя из общей схемы воспалительного процесса, ХПВ является третьей стадией воспаления, начинающейся уже на фоне экссудации и эмиграции клеток гематогенного происхождения и характеризующейся ключевым признаком – формированием клеточного воспалительного инфильтрата (КВИ). КВИ является важнейшим патогенетическим звеном при ИВРЗ. Состав инфильтрата формируется из клеток гематогенного происхождения и активированных резидентных клеток in situ.

Александр Александрович Богомолец (1881–1946), советский патофизиолог и общественный деятель, академик АН СССР. Автор теории физиологической системы соединительной ткани

К ним принадлежат клетки макрофагально-моноцитарного гистогенеза (оседлые Мф, моноциты крови), дендритные клетки (плазмоцитоидные ДК, миелоидные ДК, клетки Лангерганса), Т-лимфоциты, В-лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы крови, фибробласты, тучные клетки. Активация этих клеток, продукция и рецепция ими спектра провоспалительных цитокинов (IL-1?, IL-1?, IL-2, IL-8, TNF-?, TNF-?, IFN-?, IFN-?, IFN-? и др.), группы провоспалительных хемокинов (СХС-хемокины (CXCL1- CXCL8), СС-хемокины (CCL1 – CCL16), IL-8 и др., факторов ангиогенеза (ангиогенные ростовые факторы – VEGF-A, ангиопоэтины 1 и 2, TGF-?), фактора роста гепатоцитов (HGF), тромбоцитарного ростового фактора (PDGFR?), а также все типы коллагенов, фибронектин и др. являются движущей силой формирования КВИ [91].

Плацдармом ИВРЗ является рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань. В понимании патогенетической значимости этой ткани при воспалении заметное место отводится работам А. А. Богомольца, в которых он предложил объединить все клетки мезенхимного гистогенеза, способные к фагоцитозу, межклеточной кооперации и имеющие определённую гомеостатическую автономию в “физиологическую систему соединительной ткани” [2]. Другие названия этой системы – “ретикуло-эндотелиальная система” по К. А. Ашоффу, “активная мезенхима” по М. Яффе, “макрофагально-эндотелиальная система”, “система мононуклеарных фагоцитов” [1].

Необходимо отметить, что впервые научное обоснование роли “активной мезенхимы” в воспалительных процессах с позиций общей патологии представил основоположник клеточной иммунологии и автор фагоцитарной теории воспаления И. И. Мечников [7].

Важным физиологическим элементом гомеостаза этой ткани являются межклеточные и коллаген-клеточные взаимодействия. Речь идёт о клетках – продуцентах всех типов коллагена, эластина и других компонентах матрикса соединительной ткани, о взаимодействии между разными типами мезенхимных клеток и, как следствие, регуляции стромально-паренхиматозных соотношений, осуществляемых посредством сети хемо- и цитокинов. Хорошо документированы, в т. ч. электронно-микроскопически, макрофагально-лимфоцитарные, макрофагально-нейтрофильные, лимфоцитарно-нейтрофильные, макрофагально-фибробластические, нейтрофильно-фибробластические межклеточные контакты, также отмечено взаимодействие тучных клеток и эозинофилов с сосудистыми элементами, прежде всего, с эндотелиоцитами и все это происходит в основном веществе рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. В подобных межклеточных контактах и соответствующих функциональных следствиях проявляется сопряжение воспаления, регенерации и фиброза [6,12].

Илья Ильич Мечников (1845–1908), русский и французский иммунолог, микробиолог, эмбриолог и патолог. Основоположник клеточной иммунологии и фагоцитарной теории воспаления. Почётный член Петербургской АН (1902). Лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины (1903)

Гистогенетическая гетерогенность КВИ, множественность межклеточных контактов, активное влияние на воспалительный процесс основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани, функциональная разнонаправленность активированного состояния каждого типа клеток в составе КВИ и, соответственно, разные патофизиологические следствия для организма в целом, подчеркивают многокомпонентность, полисистемность, полисиндромность и этапность ХПВ. Защитно-репаративная сторона ХПВ есть, по сути, функция системы иммунитета. Наличие практически всех

клеток иммунной системы в очаге воспаления, их активированное состояние, межклеточные контакты, секреция и рецепция цитокинов, хемокинов являются свидетельством иммунопатогенеза заболеваний, при которых патоморфологически идентифицируется КВИ.

Уникальность реактивности рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани состоит в том, что воздействие различных флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась. На основании патоморфологической верификации фибриноидных изменений основного вещества соединительной ткани при различных нозологиях американский патолог P. Klemperer в 1950 г. предложил объединить их в группу болезней коллагена, или коллагенозов, а поражение соединительной ткани отнести за счет состояния гиперчувствительности иммунной системы организма [81]. Последующие многочисленные работы подтвердили патогенетическую обоснованность подобного объединения и доминирующее значение иммунного воспаления как в locus morbi, так и при системных проявлениях.

Пауль Клемперер (1887–1964), американский патолог, автор теории иммуновоспалительных коллагеновых (ревматических) болезней

Наиболее обоснованную, подкрепленную собственными наблюдениями, схему патоморфологических изменений при иммуновоспалительных (коллагеновых) болезнях представили А. И. Струков и А. Г. Берларян [13]. В соответствии с таким подходом общим признаком коллагеновых болезней является системная прогрессирующая дезорганизация рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани с обязательным вовлечением в патологический процесс стенок сосудов. В настоящее время эти процессы определяются как ремоделирование соединительной ткани.

В целом, ремоделирование соединительной ткани является интегративным процессом, в который вовлекаются функциональная активность клеток воспалительного инфильтрата, процессы фиброгенеза, неоангиогенеза, дезорганизации внеклеточного матрикса, заживления ран, опухолевого роста [41,70].

Патоморфологически наиболее ранним признаком дезорганизации соединительной ткани является мукоидное набухание (слизистый отёк) основного вещества соединительной ткани вследствие накопления и перераспределения гиалуроновой кислоты, хондроитнсульфатов А, В, С, гепарина и др. с признаками разволокнения коллагенового каркаса, повышения гидрофильности ткани и сосудистой проницаемости. При продолжающемся воздействии триггеров патологического процесса очаги дезорганизации обогащаются белками плазмы крови, в т. ч. фибриногеном, и в совокупности, указанные биоорганические соединения обуславливают приобретение тканью тинкториальных свойств фибрина. Эта фаза определяется как фаза фибриноидных изменений. Гистохимические исследования биопсийного и операционного материалов дали основания для выделения следующих разновидностей фибриноидных изменений – фибриноид без фибрина, фибриноид с фибрином и фибриноидный некроз. Эта фаза является необратимой и на фоне проявлений дистрофических, некробиотических и некротических изменений соединительной ткани весьма вероятно появление антигенных детерминант, индуцирующих аутоиммунный ответ. Свидетельством подобного взгляда является обязательное присутствие следующей фазы – фазы клеточных реакций, которые можно интерпретировать в т. ч. и как организацию аутоиммунного ответа на ауто-АГ [126].

Эта фаза носит характер диффузных или очаговых мононуклеарно-клеточных инфильтратов и формирования гранулём различной степени зрелости, которые могут носить гигантоклеточный характер. Гранулёмы формируются начиная с этапа фибриноидных изменений и характеризуются накоплением активированных макрофагов и веерообразным расположением этих клеток вокруг масс фибриноида и фагоцитозом продуктов дезорганизации основного вещества соединительной ткани. Наиболее явственно описанная картина встречается при ревматической лихорадке, но базисные характеристики представлены в той или иной мере и форме при всех других ревматических заболеваниях. Патоморфологическая идентификация гранулём при ревматических заболеваниях является свидетельством участия гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) как клеточного типа иммуновоспалительных реакций. Фаза клеточных реакций является фазой реализации иммунопатогенетического аспекта ревматических заболеваний. На светооптическом уровне эта фаза выражается в виде макрофагальной реакции, фагоцитозе клеточного и тканевого детрита, с последующей презентацией антигенного материала лимфоцитам (функции АПК), атрофии лимфоидной ткани с замещением лимфоидных элементов плазматическими клетками (плазматизация лимфоидной ткани), миелоидной метаплазии центров размножения фолликулов лимфатических узлов и селезёнки, формированием фолликулоподобных структур, периваскулярной инфильтрации мононуклеарами (лимфоциты, моноциты), что формирует хронический продуктивный панваскулит.