Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле.
Шрифт:
Большая часть этих людей имеет мутации, то есть дефекты некоторых генов. Мутации происходят из-за ошибок в механизмах копирования или репарации ДНК. Ко времени написания этой книги мутации, заставляющие некоторых из нас выглядеть, чувствовать или вести себя иначе, чем почти все остальные люди, обнаружены более чем в тысяче генов. Некоторые из таких мутаций уничтожают или, наоборот, добавляют к уже имеющимся целые куски хромосом. Другие поражают всего лишь один нуклеотид – единую структурную единицу ДНК. Физическая природа и степень мутации не столь, однако, важны, сколь ее последствия. Наследственные заболевания вызываются мутациями, которые изменяют генную последовательность ДНК, так что кодируемый ею белок приобретает иные, часто дефектные формы или вовсе не продуцируется. Мутации меняют смыслгенов.
Изменение значения одного гена может иметь исключительно далеко идущие последствия для генетической грамматики организма. Существует мутация, которая сделает вас рыжеволосым и толстым. Другая вызовет частичный альбинизм,
8
База данных он-лайн "Менделевское наследование у человека" содержит список примерно тысячи генов, вызывающих фенотипическую изменчивость, независимо оттого, носит ли она патологический или нормальный характер (например, карие глаза). — прим. авт.
9
Розеттский камень– базальтовая плита с параллельным текстом 196 г. до н.э. на греческом и древнеегипетском языках; дешифровка иероглифического текста положила начало чтению древнеегипетских иероглифов. — прим. перев.
Для интерпретации значения мутаций потребуется использование обратной логики (контрлогики), которая для начала противоположна интуиции. Если мутация заставляет ребенка родиться без рук, то, хотя и есть соблазн сказать о гене "безрукости", такая мутация в действительности свидетельствует о гене, который помогает обеспечить наличие рук у большинства людей. Это происходит потому, что большинство мутаций уничтожают смысл. На языке генетики это – мутации "утраты функций". Незначительная часть мутаций добавляет смысл и называется мутациями "приобретения функций". При интерпретации значения мутации важно знать, с которой из них мы имеем дело. Один из способов состоит в том, чтобы узнать, как они наследуются. Мутации "утраты функций", как правило, рецессивны: они поражают организм ребенка только тогда, когда он наследует дефектные гены от обоих родителей. Мутации "приобретения функций" тяготеют к доминантности: для проявления должного эффекта ребенку нужна только одна копия гена. Хотя это разграничение нельзя считать окончательным (некоторые доминантно наследуемые мутации приводят к утрате функций), оно дает хорошую изначальную ориентацию. Обретая или теряя, оба вида мутаций рассказывают нечто о функции поражаемых ими генов и тем самым объясняют небольшую часть генетической грамматики. Мутации позволяют деконструировать тело.
Кто же такие мутанты в конце-то концов? Сказать, что последовательность данного гена имеет "мутацию", или назвать носителя подобного гена "мутантом" значит дать довольно-таки обидную характеристику, которая подразумевает по меньшей мере отклонение от некоего совершенного идеала. И все же люди отличаются друг от друга великим множеством особенностей, и эти различия, хотя бы отчасти, наследуются. Кто из нас обладает геномом геномов, тем самым, по которому будут оцениваться все другие геномы?
На этот вопрос можно дать краткий ответ: никто. Конечно, тот самыйгеном человека, последовательность которого была опубликована в журнале "Нейчер" 15 февраля 2001 года, не является стандартом. Он представляет собой попросту комбинацию геномов неизвестного количества неизвестных людей. Как таковой, он особо не претендует на соответствие норме или совершенство (равно как и ученые, которые поддерживали и реализовывали этот великий проект, никогда не выдвигали подобных претензий). Случайность ни в малейшей степени не уменьшает ценности данной геномной последовательности. В конце концов, геномы любых двух людей идентичны на 99,9 процента, так что нуклеотидная последовательность любого из нас выявляет практически все обо всех. С другой стороны, протяженность генома почти в 3 миллиарда пар оснований предполагает существование различий между любыми двумя людьми в несколько миллионов пар оснований. Эти-то различия и представляют для нас особый интерес.
Если идеального или нормального генома не существует, то сможем ли мы найти эти качества у отдельно взятого гена? Возможно. Все наши 30 тысяч генов показывают, по крайней мере, некоторое разнообразие. До самого последнего поколения жителей Земли в каждой паре оснований генома человека мутации происходили в среднем 240 раз. [10] Не все из этих мутаций меняли смысл генов или вообще затрагивали их. Некоторые вносили в обширные участки генома изменения, казалось бы лишенные смысла. Не содержащие генов, которые воздействовали бы на грамматическую структуру организма, эти области вновь и вновь подвергаются мутациям. Скальпель делает свое дело, но без последствий для тела или разума человека. Другие мутации поражают кодирующие
10
Оценку того, сколько раз каждое из пар оснований генома мутирует только в последнем поколении, приводят Кругляк и Никерсон (Kruglyak and Nickerson, 2001). По подсчетам, 65% генов являются полиморфными. Однако это применимо только к аллелям, характеризующимся смысловыми заменами. Напротив, мое утверждение, что большинство генов имеет широко распространенный один вариант, основывается на данных о том, что 35% генов мономорфны и что у известных полиморфных генов более редкие аллели имеют частоту ниже 5%. Опять-таки, это применимо только к смысловым мутациям (Cargill et al., 1999; Stephens et al., 2001). — прим. авт.
Из всех мутаций, меняющих смысл генов, небольшая их часть окажется выгодной для организма, и с течением времени эти мутации станут более частыми. На самом деле настолько частыми, что будет едва ли справедливо вообще именовать их мутациями. Вместо этого мы называем их вариантами, или, более научно, аллельными формами генов (полиморфизмами). В Африке частота аллеля 32 гена CCR5 в настоящее время увеличивается, поскольку он способствует резистентности организма к вирусу иммунодефицита человека и, соответственно, к СПИДу. Это новое явление, однако многие полиморфные гены приобретены в древности. Они – тот материал, на котором основывается разнообразие человечества. Они дают нам различия в цвете кожи, росте, весе и чертах лица; они также наверняка определяют, хотя бы и отчасти, наши различия в темпераменте, интеллекте, вредных привычках. Они могут вызвать болезни, но по большей части – болезни пожилого возраста, такие как старческое слабоумие или инфаркт.
Насколько распространенной должна быть мутация, прежде чем стать полиморфизмом? Ответ на этот вопрос довольно произволен, но считается, что если измененная последовательность встречается с глобальной частотой в один процент или более, то она не могла причинять ранее большого вреда, а, напротив, могла быть даже выгодна для своих носителей. Согласно этому критерию, по крайней мере, один полиморфный участок обнаруживается примерно в 65 процентах человеческих генов, изученных на этот предмет. Некоторые гены насчитывают десятки их. Это разнообразие не должно ошеломлять нас. Большинство человеческих генов имеют всего один вариант, намного более распространенный по сравнению с остальными, и поэтому вполне разумно говорить об этом варианте как о нормальном, хотя бы только в статистическом смысле.
Проблема идеала намного сложнее. Единственная причина считать один генетический вариант "лучше" другого – это повышенный репродуктивный успех его носителей, то есть их более высокая приспособленность, по Дарвину, по сравнению с носителями других вариантов. Наиболее обычный вариант, вероятно, оказывается лучшим в большинстве обстоятельств, однако доказать это невозможно, так как частоты генных вариантов определяются историей, и то, что было лучшим когда-то, вовсе не обязательно окажется лучшим сейчас или в будущем. Предпочитать один из вариантов другому – или, скорее, предпочитать то, каким он себя, на наш взгляд, обнаруживает, – значит попросту следовать своему вкусу. Под этим я понимаю такое, например, утверждение, сделанное великим французским натуралистом Жоржем Леклерком Бюффоном, что из-за светлой кожи и темных глаз женщины Кавказа красивее всех остальных. Или панегирик Карен Бликсен в адрес моранов [11] у масаев. Признавая генетическое разнообразие человека и даже получая от этого удовольствие, мы не должны впадать, однако, в далеко идущий генетический релятивизм.
11
Моран– мужчина, прошедший инициацию, воин у народов Восточной Африки. — прим. перев.
Многие из поражающих геном мутаций, согласно любому критерию, наносят организму вред. Каждый новый эмбрион имеет около сотни мутаций, которых не было у его родителей. [12] Эти новые мутации, уникальные для данного сперматозоида или яйцеклетки, были приобретены в то время, пока эти клетки находились в гонадах родителей, и не присутствовали тогда, когда родители эмбриона сами пребывали в зародышевом состоянии. Из этой сотни мутаций около четырех меняют значение генов путем изменения аминокислотных последовательностей белков. Из этих четырех меняющих смысл мутаций примерно три окажутся вредоносными. Или, выражаясь точнее, они окажут влияние на окончательный репродуктивный успех эмбриона, по крайней мере в такой степени, чтобы со временем обеспечить их уничтожение под действием естественного отбора.
12
Эйр-Уокер и Кейтли (Eyre-Walker and Keightley, 1999) подсчитали скорость образования вредоносных мутаций у человека. Их результаты согласуются с таковыми других авторов (Cargill et al., 1999; Stephens et al., 2001), полученными иным способом. Кроу (Crow, 2000) обсуждает воздействие новейших (novel), вновь возникших мутаций на приспособленность организма. — прим. авт.