Неизвестное наше тело
Шрифт:
Эта особенность не исчерпывает список симптомов болезни. Болезнь Дауна характеризуется целым рядом физических изменений: низкий рост, короткая шея, особая округлость лица, узкий подбородок и плоская переносица, «монголоидная» складка кожи в углу глаз (эпикантус), выступающий изо рта язык (из-за малых размеров ротовой полости и утолщения корня языка), необычно широкое расстояние между большим и указательным пальцами ноги, пониженный мышечный тонус и т. д. Но конечно, главным и самым тяжелым являются уже упомянутые изменения анатомии сердца и умственная отсталость, которая колеблется в пределах от малой (IQ 35–50) до умеренной (IQ 50–70), а также нарушения функций щитовидной железы. Больные дети спокойны, добродушны, даже веселы, и некоторые из них впоследствии становятся «почти нормальными» людьми, есть даже список «прославленных „даунов“» (в котором, увы, фигурируют только артисты мюзик-холлов и кино); но, в принципе, они обречены — средний срок жизни таких больных не превышает 40–45
Болезнь Дауна, как уже сказано, вызвана генетическими причинами; это значит, что ребенок меняется уже на этапе зародышевого развития, и опознать это можно еще во время беременности (хотя даже после родов зачастую трудно сразу сказать, какова будет тяжесть болезни). Частота ее появления у детей резко зависит от возраста матери — от 1 к 2300 в двадцать лет до 1 к 100 в сорок лет. Для родителей это, как говорится, тяжелый крест, поэтому матерям, у которых обнаружен зародыш-«даун», сразу сообщают об этом. Многие матери отказываются при этом от аборта, обрекая себя (и ребенка) на пожизненную трагедию, потому что лечить генетические заболевания медицина пока еще не умеет. Понятно, что любой намек на продвижение в вопросе о таком лечении вызывает большой интерес (и не только среди врачей), что и произошло в случае недавнего открытия профессора Элтона, которое, говоря предельно осторожно, как будто бы указывает на возможность нового терапевтического подхода к болезни Дауна. Однако прежде чем рассказать, в чем состоит этот новый подход, следует объяснить, какое же конкретно генетическое нарушение вызывает эту болезнь.
Напомним для начала, что молекула ДНК, на которой находятся все наши 20–25 тысяч генов, распределена в каждой из наших телесных клеток по 23 парам отрезков, именуемых хромосомами. Ученые дали им номера в зависимости от длины: хромосомы пары номер 1 — самые длинные, в паре 2 они чуть поменьше, и так далее, до 22-й пары (23-я пара — это половые хромосомы, и мы сейчас говорить о них не будем). Раньше думали, что самые маленькие хромосомы — в 22-й паре, но потом выяснилось, что это не так и что 21-я хромосома короче, однако номер уже был присвоен, увы. Итак, обе хромосомы 21-й пары — самые маленькие из всех: они содержат всего по 300–400 генов, состоят из 47 миллионов химических звеньев каждая и составляют лишь 1,5 процента общей длины нашей ДНК (то есть всех хромосом). Тем не менее некоторые гены на них очень важны — например, ген АПОЕ, управляющий производством белка, который, как считается сегодня, вызывает (когда спутывается в клубок) болезнь Альцгеймера. Гены представлены в ДНК несколькими копиями, и вот установлено, что чем больше копий этого гена в 21-й хромосоме, тем раньше возникает у человека болезнь Альцгеймера. В этом месте вы наверняка вспомнили сказанное выше о ранней болезни Альцгеймера у «даунов», и правильно вспомнили: при этой болезни в клетках имеется лишняя копия 21-й хромосомы. Этот факт обнаружил в 1959 году другой замечательный врач, француз Жером Лежен, который посвятил свою жизнь изучению болезней, вызванных разными хромосомными аномалиями, и поиском их лечения (он, в частности, говорил, что найти лекарство против болезни Дауна будет легче, чем отправить человека на Луну), и папа Иоанн-Павел II в 1994 году назначил его первым президентом Папской «Академии Жизни», буквально накануне — ирония судьбы — смерти Лежена от рака.
Строго говоря, первой обнаружила лишнюю хромосому в клетках «даунов» молодой врач Марта Гутье, которой почему-то пришло в голову посчитать число хромосом у больных детей. А Лежен затем выявил, что эта лишняя хромосома — именно 21-я. Такая аномалия — три 21-х хромосомы вместо двух — получила название «трисомии 21». Вообще говоря, бывают и другие виды трисомии: иногда зародыш имеет три 13-е, или три 18-е, или три 22-е и т. п. хромосомы (о половых хромосомах мы здесь не говорим), но все такие случаи кончаются либо спонтанным абортом, либо смертью ребенка в первые же дни жизни. Выживают только дети с трисомией 21, но и они живут, как мы уже говорили, в среднем не более 45 лет. Видимо, дело в размерах лишних хромосом. Лишняя 13-я или 18-я хромосома слишком сильно нарушает биохимический баланс клеток, и организм гибнет; лишняя 21-я хромосома тоже его нарушает — вспомним страшный список симптомов болезни Дауна, — но, будучи самой маленькой, видимо, только нарушает, но не разрушает.
Как возникает такая трисомия? По прихоти биологического случая. Зародыш образуется из зародышевой клетки, получившейся при слиянии отцовского сперматозоида и материнской яйцеклетки, в которых каждая хромосома представлена в единичном экземпляре (чтобы при слиянии получилась нормальная телесная клетка, в которой всех хромосом будет, как и нужно, по паре). Но иногда случается, что в одну из этих половых клеток попадает не одна, а две 21-х хромосомы, и тогда при слиянии с половой клеткой противоположного пола (имеющей,
Бывают и другого рода скверные случайности. Например, когда в одной половой клетке одна 21-я хромосома, а в другой — полторы, вместе 2,5! А то еще бывает, что одна из 21-х хромосом прибывает к зародышу лишь частично, к тому же сцепившись с хромосомой какого-то другого порядкового номера. И каждая такая аномалия сопровождается своими генетическими болезнями — например, в последнем варианте, если кусок 21-й хромосомы сцепляется с хромосомой номер 12, ребенок имеет повышенную вероятность заболеть острой лейкемией. Напротив, если такое сцепление произойдет с хромосомой номер 14, ребенок родится вполне нормальным, не подверженным особым опасностям, но его потомок будет иметь повышенную вероятность оказаться «дауном». Я же сказал — скверные игры.
Самая интересная с точки зрения биологии ситуация возникает, когда нарушение числа хромосом в клетке происходит не в момент слияния двух половых клеток, а несколько позже, уже на начальных стадиях развития зародыша. В этом случае часть телесных клеток получает три или две с половиной 21-х хромосом, а другая часть — нормальную пару, причем мера аномалии меняется от клетки к клетке. Такой вид трисомии 21 называется «мозаичным» и тоже сопровождается признаками болезни Дауна, хотя самой разной степени тяжести, от минимальной до тяжелой (впрочем, IQ таких детей в среднем на 10–30 пунктов выше IQ детей с трисомией 21 во всех клетках тела). Вот такие неприятные истории, и всё — из-за загадочных свойств 21-й хромосомы.
На первый взгляд даже непонятно, о каком лечении может тут идти речь. В клетках ребенка имеется аномальное число 21-х хромосом — нельзя же влезть в каждую клетку и извлечь или добавить хромосомы до нормы. Но в действительности дело ведь не в самих хромосомах, а в тех белках, которые производятся по программам генов этих хромосом. В случае болезни Дауна — в тех белках, которые производятся по программам генов 21-й хромосомы. Можно думать — и так думали до последнего времени, — что наличие в «дауновских» клетках трех 21-х хромосом вместо нормальных двух ведет к перепроизводству соответствующих белков, что и является основной причиной нарушения биохимического баланса. Открытие профессора Элтона подорвало эту догму — и теперь мы можем понять его значение. Элтон показал, что некоторые белки в «дауновских» клетках не перепроизводятся, а, наоборот, недопроизводятся, и именно это недопроизводство (а не перепроизводство, как ранее считалось) является причиной по крайней мере некоторых когнитивных нарушений, характерных для болезни Дауна.
Может показаться, что тут есть логическое противоречие: как же так, хромосом не две, а три, стало быть, генов этих хромосом тоже больше, а белков производится меньше? Объяснение этого кажущегося парадокса состоит в том, что не все гены заведуют производством белков. Некоторые из них управляют производством разных других молекул, тоже необходимых клетке, в том числе тех «малых РНК», о которых мы говорили в начале этой заметки. Это верно и для генов 21-й хромосомы. И Элтон действительно обнаружил, если вы помните, что в «дауновских» клетках имеет место перепроизводство этих «малых РНК», чего и следовало ожидать при избытке 21-х хромосом. А то, что в результате перепроизводства «малых РНК» некоторого белка (МеСР2) в тех же клетках становится меньше, объясняется особенностями «малых РНК». Эти маленькие молекулы (вся их длина — 20–22 химических звена) выполняют в клетках несколько различных важных функций, в том числе функции регулировщиков генной активности. Когда программа развития диктует уменьшить эту активность, то есть уменьшить количество белка, соответствующего данному гену, сразу появляется увеличенное количество «малых РНК», которые разрушают те молекулы, что переносят от генов в клетку программы строительства белков, — и количество этих белков тотчас уменьшается. Именно это происходит в клетках «дауна». Так что никакого парадокса тут нет. Напротив — все логично. А поскольку эти белки управляют активностью генов, которые связаны с развитием нервной системы зародыша, то получается, что недопроизводство МеСР2 отражается на когнитивных способностях будущего ребенка.
Как мы теперь понимаем, ключом ко всей этой цепи событий являются «малые РНК». С их перепроизводства все начинается. И это влечет за собой вопрос — нельзя ли повлиять на этот процесс? Оказывается, можно. Элтон ввел мышам, имевшим мышиный аналог болезни Дауна, новый препарат антагомир, который подавляет работу «малых РНК». И уже через семь дней после инъекции уровень нужного белка в мозгу больных мышей повысился до его уровня у мышей здоровых. Эти результаты указывают на принципиальную возможность предотвращать болезнь Дауна, что называется, «в самом зародыше» до того, как в мозгу и теле будущего ребенка произойдут необратимые изменения, — через подавление малых РНК.