Неизвестное наше тело

Нудельман Рафаил Ильич

В итоге плазмодий фалципарум получает возможность беспрепятственно размножаться, и это быстро приводит к тому, что в капиллярах образуется очень много приклеенных к стенкам эритроцитов, которые блокируют прохождение крови. Эта клейкость и вызванная ею блокировка капилляров являются главной причиной разрыва мелких сосудов, что вызывает кровоизлияния, столь характерные для тропической малярии. Зараженные эритроциты, накопившись в сосудах мозга, могут прорваться в сам мозг, и тогда малярия становится церебральной и зачастую оканчивается комой и смертью. Но и само разрушение эритроцитов в таком огромном количестве приводит к быстрому выбросу в кровь большого числа молекул гемоглобина, а также малярийного пигмента гемомеланина, возникающего при воздействии паразита на гемоглобин, и это резко нарушает работу почек и селезенки, что является второй по частоте причиной смерти от тропической малярии (кстати,

проникновение пигмента в мочу придает ей тот темно-красный и даже черный цвет, о котором мы говорили выше и по которому врачи распознают смертельно опасную форму малярии).

И вот обе эти смертельно опасные формы болезни, вызываемые видом плазмодий фалципарум, предотвращаются наличием в одной копии гена гемоглобина мутации, вызывающей серповидно-клеточную анемию. Каким же образом это происходит? — возвращаемся мы снова к исходному вопросу. Как мы уже говорили, ответ на этот важный вопрос был найден Ланцером и его коллегами, и теперь мы уже достаточно вооружены, чтобы понять этот ответ. Для начала объясним, к чему приводит упомянутая мутация гена гемоглобина. Она состоит в мельчайшем изменении этого гена — замене одного-единственного химического звена из десятков тысяч, но увы — заменяется при этом звено одного размера, активно вступающее в связь с молекулами воды, на звено другого, активно воды избегающее. В результате цепь молекулы гемоглобина чуть меняет свое положение, а это меняет форму всей молекулы. Конечным результатом всех этих подвижек становится изменение формы и свойств эритроцита в целом — из округлого он становится серповидным, из эластичного — твердым и хрупким. Серповидные эритроциты быстрее выходят из строя, общее число эритроцитов уменьшается, и появляется анемия. Она ведет к уменьшению доставки кислорода в различные участки организма, а это вызывает всю ту гамму нарушений, которые объединяются под названием «серповидно-клеточная болезнь» и от которых гомозиготные больные чаще всего умирают еще в детстве.

Но гетерозиготные носители болезни, как мы уже знаем, не умирают, и заражение смертоносным плазмодием фалципарум не вызывает у них опасных для жизни осложнений. Этот факт побудил Ланцера и его коллег детально исследовать в первую очередь, чем же, собственно, отличается взаимодействие опасного плазмодия с обычным эритроцитом от его взаимодействия с эритроцитом серповидным. Как мы уже говорили, на поверхности зараженного эритроцита появляются молекулы клейкого белка ПфЭМБ-1. Этот белок-адгезин вырабатывается паразитом внутри эритроцита. Как же он появляется на поверхности? Исследования Ланцера показали, что паразит «выводит» свой адгезин на поверхность клетки эритроцита с помощью того же механизма, который сама клетка использует для доставки в нужные места любых других, нужных ей веществ. Молекулы таких веществ переносятся молекулами белка динеина по «рельсам», которыми служат длинные нити белка актина. При наличии паразита его белок переправляется на поверхность клетки точно таким же способом.

Но совершенно иначе, как оказалось, обстоят дела в серповидном эритроците. Особая агрегация молекул испорченного гемоглобина не позволяет небольшим отрезкам актина соединиться в длинный «мостик», ведущий изнутри клетки к ее оболочке, и молекулы адгезина не могут выйти на поверхность эритроцита. А те немногие, которые все же ухитряются выбраться наружу, почему-то теряют по пути заметную часть своей клейкости. Иными словами, серповидные эритроциты, даже будучи заражены плазмодием фалципарум, не становятся клейкими, а это, как нам уже понятно, предотвращает самые опасные последствия заражения и уменьшает смертность.

Увы, так обстоит дело только с серповидными эритроцитами и, значит, только у гетерозиготных «носителей серповидно-клеточной анемии». У гомозиготных людей, то есть у людей здоровых, вообще не имеющих мутации в гене гемоглобина, этой защиты нет, потому что у них эритроциты не серповидные, а обычные, округлые. Но можно надеяться, что открытие группы Ланцера, пролившее свет на давнюю загадку «несклеивания» серповидных эритроцитов, в конце концов укажет какой-нибудь практический путь и к предотвращению склеивания, постигающего обычные эритроциты при заражении, и тем самым облегчит судьбу сотен тысяч африканцев, индусов и азиатов.

Благодеяние убийцы

Прежде чем лечить, нужно понять, что лечить. Но, увы, разгадать тайны той или иной болезни в большинстве случаев не просто. Вот история о том, как ученые разгадывали одну такую загадку. Это также история о том, что не только недостатки — это продолжение достоинств, но иногда и достоинства могут быть продолжением недостатков. А еще короче — это история изучения смертельного наследственного недуга — цистофиброза. Ген, ответственный

за появление в организме этой болезни, был открыт в 1989 году. Если этот ген после мутации наличествует только в одной из двух нитей наследственной молекулы ДНК, он себя не проявляет. Стоит ему, однако, оказаться в обеих нитях (напомним, что одна из них унаследована от отца, другая от матери), как он включается в работу. Как всякий другой ген ДНК, он выдает инструкцию на производство в клетке определенного белка. Но в данном случае белок этот, в силу мутации гена, сам оказывается испорченным и потому не может делать в клетке свое полезное дело.

А дело это вот какое. Пока рассматриваемый нами ген здоров, белок, создаваемый по его инструкции, занимается тем, что создает мельчайшие канальцы в мембране клетки. Через эти канальцы из клетки выходят ионы хлора; они попадают в окружающую клетку среду и делают ее повышенно соленой, а это в результате физико-химического механизма, именуемого осмосом, высасывает из клетки содержащуюся в ней жидкость (осмос действует в направлении выравнивания уровня содержания солей). В нормальных условиях эта жидкость высасывается в умеренных количествах, не нарушая жизнедеятельности клетки; более того — это позволяет удалять из легких и внутренностей попадающие туда вредные бактерии и другие нежелательные остатки. Но все это — в нормальных условиях. А в случае, если ребенок унаследовал от своих родителей испорченный мутацией ген, канальцы, образуемые белком такого гена, оказываются неспособными выводить бактерии и отходы жизнедеятельности клетки в нужных количествах, поскольку забиваются плотной слизью, которая заполняет внутренности. Мало того что это нарушает деятельность органов — слизь становится еще и питательной средой для различного рода бактерий и вирусов, что грозит болезнями и смертью. Среди белых детей один на каждые 2500 страдает наследственным цистофиброзом, и редко кто из таких детей, даже сегодня, со всеми нашими антибиотиками и прочими лекарственными препаратами, доживает до сорока лет. При этом заболевшие цистофиброзом мужчины, как правило, оказываются бесплодными.

Тут сразу же возникает вопрос: каким же образом эта мутация сохранилась в ходе эволюции? Ведь, казалось бы, если пораженные ею мужчины не дают потомства, то не должны появляться и дети с двумя испорченными нитями ДНК, и от матери, и от отца — отцы-то бесплодны! Раньше биологи полагали, что мутация, ведущая к цистофиброзу, сохранилась просто потому, что появилась в человеческом генофонде сравнительно недавно, однако испанский генетик Хавьер Иствилл, применив методы молекулярной биологии и статистической генетики, опроверг эту гипотезу.

Выводы Иствилла были вскоре подтверждены независимыми исследованиями еще одного испанского биолога — Бертранпети из Барселонского университета. Используя новую технику изучения эволюции генов, Бертранпети исследовал образцы крови жителей различных стран Европы, в чьем роду числились случаи заболевания цистофиброзом. Из этих образцов он выделил уже известный по предыдущим исследованиям участок наследственной молекулы ДНК, который отвечает по меньшей мере за 70 процентов всех случаев цистофиброза. Участок этот называется «ген дельта-эф 508» и, в свою очередь, состоит из множества еще меньших участочков — так называемых «микросателлитов». Бертранпети определил, чем микросателлиты имеют около 1000 различий. Иными словами, за время существования гена цистофиброза в нем накопилось около 1000 крохотных мутаций (которые, однако, не изменили летальной природы этого гена).

Зная среднюю частоту возникновения мутаций, Бертранпети подсчитал, что для образования такого многообразия различий ген должен был пройти через 2625 поколений людей. А это означает, что его возраст (с учетом того, что древние люди жили намного меньше современных) составляет более 50 тысяч лет. Иначе говоря, этот ген появился в те времена, когда, по данным археологов, предки Гомо сапиенс впервые пришли в Европу. «Этот ген невероятно старый», — заключил Бертранпети.

Дальнейшие исследования показали еще одну особенность этого гена. Оказалось, что его микросателлиты различны не только у разных людей, но и у разных европейских народов. Испорченный ген «дельта-эф 508» у жителей Великобритании, Ирландии, Франции, Испании, Италии и Болгарии имеет один набор микросателлитов (то есть набор микромутаций), а тот же ген у жителей Словакии, Чехии, Венгрии, Германии, Дании, Швеции и Финляндии — другой. Отсюда, по мнению Бертранпети, следует, что заселение Европы первобытными людьми происходило, по всей видимости, двумя потоками, один из которых направился через Болгарию на запад континента, тогда как другой — через Венгерскую равнину — на север. Но каждый из этих потоков нес в себе свою разновидность гена, которую и передал, через тысячи поколений, современным людям.