Нестареющий мозг
Шрифт:
Лабораторные исследования показали: клетки, в которые введены гены болезни Альцгеймера, при ухудшении условий жизни запускают программу клеточного самоубийства, даже не пытаясь сопротивляться.
В 1994 году совместно с коллегами я стал выращивать мозговые клетки человека и грызунов в чашке Петри. (Человеческие образцы были взяты из нейробластомы или глиомы; такие раковые клетки растут вечно и являются бесценным источником клеточных линий в ходе любых исследований. Недавно они почти повсеместно были заменены стволовыми клетками, но в 1994 году их было не достать). С помощью так называемого процесса трансфекции мы ввели в клетки гены, связанные с
Но потом обратили внимание на их склонность к самоубийству! Когда мы «портили жизнь» контрольным клеткам, удаляя некоторые питательные вещества или добавляя токсичные соединения в чашку Петри, они благополучно отражали «нападение», тогда как клетки, содержащие гены того или иного дегенеративного заболевания, сразу умирали, даже не пытаясь сопротивляться! Словно целый батальон капитулировал после того, как враг сделал всего пару выстрелов в воздух. Это обстоятельство проявлялось повсеместно, и неважно, с чем ассоциировался введенный ген – болезнью Лу Герига, Гентингтона или Альцгеймера.
При детальном рассмотрении мы обнаружили, что клетки с генами болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний не погибали старым добрым способом. Нет. Они запускали так называемую программу самоубийства – ряд биохимических процессов, разрушающих клетку изнутри. Своеобразный клеточный «клуб самоубийц». Если вернуться к вышеупомянутому сравнению, то наш батальон не просто капитулировал, попав под обстрел, а уничтожил себя своим же оружием. Когда я впервые обратил на это внимание, то был одновременно шокирован и счастлив. Впервые в истории за несколько дней нам удалось проделать с крошечными клетками то, что в течение долгих лет происходит с мозгом человека, страдающего нейродегенеративным заболеванием. Теперь можно было приступить к разработке терапевтических методов, позволяющих не допустить или обратить впять подобные процессы.
Клеточный суицид в нужное время и в нужном месте – абсолютно нормальное явление. Например, пока вы досчитаете до двух, миллион белых кровяных телец совершит самоубийство! Но он тут же будет заменен миллионом новых белых кровяных телец. Запрограммированная смерть клеток крайне необходима для правильной работы организма. Без нее у нас были бы перепончатые пальцы (так как сохранялись бы ткани между ними), торчащий из черепа мозг, безудержная онкология (ведь раковые клетки перестанут совершать суицид, как это происходит сейчас) и множество других проблем. Так что клеточный суицид – это основа жизни.
С другой стороны, слишком активная смерть клеток, их гибель не в нужном месте и не в нужное время является причиной врожденных дефектов, повреждений органов и, как показал эксперимент 1994 года, нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера. Когда мы установили, что гены, ассоциирующиеся с болезнью Альцгеймера, заставляют клетки мозга совершать суицид, то обрели главное – простую модель заболевания в пробирке. Теперь нам нужно было выявить фундаментальные механизмы, лежащие в основе этих процессов, и протестировать потенциальные методы лечения. Конечно, все наши находки еще нужно было подтвердить на лабораторных животных – носителях человеческого гена болезни Альцгеймера (они называются «трансгенные мыши с болезнью Альцгеймера»), а затем – на пациентах. Однако чтобы найти нужный элемент в «мозаике» болезни Альцгеймера, в ходе опытов на животных требуется примерно полгода, а клеточная культура позволила нам сделать это всего за пару дней. Таким образом нам удалось быстро сузить рамки возможных механизмов заболевания, изучить тысячи химических соединений и выявить те, которые блокируют развитие деменции.
Эврика!
В голове каждого из нас находится супермощный компьютер. По оценкам ученых, он состоит из 100 миллиардов нейронов и у каждого примерно по 10 000 соединений, т. е. всего в мозге один квадриллион – 1 000 000 000 000 000 – соединений или, как они называются по-научному, синапсов. Мысли, чувства, воспоминания, решения, превосходно выполненные арабески, произведения искусства, идеальные мошенничества, проявления любви, акты терроризма, грехи и подвиги – все зарождается в этих соединениях, через которые клетки мозга общаются между собой. Решения, когда-либо принимавшиеся на земле, – отправить Иисуса Христа на Голгофу, убить Юлия Цезаря, зайти в «Старбакс» и выпить кофе, голосовать за N на выборах – результат перехода импульса от одного
Нейронам нужен способ получать информацию извне, т. е. из той области, в которой они находятся. Для этих целей у них есть рецепторы – внутриклеточные молекулы белка, которые доставляются на поверхность клетки, как камеры слежения доставляются от производителя к дому, где будут установлены. Рецепторы воспринимают то, что происходит вне (и внутри) клетки, служащей своеобразным котлом молекулярной информации. Одни рецепторы распознают гормоны щитовидной железы, другие – витамин D, третьи – эстрадиол, четвертые – фактор роста нервов, дофамин или нейромедиаторы, ассоциирующиеся с ожиданием вознаграждения. Они «чувствуют» молекулы вне (или внутри, в зависимости от рецептора) клетки, «поглощают» их, как терминалы зоны погрузки «поглощают» фургоны с продуктами, и инструктируют клетку реагировать соответствующим образом, инициируя ряд биохимических реакций [11] . Каждый рецептор выполняет это работу более миллиарда раз в сутки, в противном случае человек превратился бы в безжизненную куклу. Когда мы обнаружили рецептор в базальном переднем мозге, области, которая при болезни Альцгеймера страдает больше всего, и не могли понять его назначение, наше любопытство разгорелось с новой силой.
11
Ответная реакция на информацию вне клетки за счет инициации биохимических реакций внутри называется сигнальной трансдукцией.
Мы предположили, что он может участвовать в клеточной дегенерации. На эту идею нас натолкнула последовательность аминокислот рецептора (аминокислоты – строительные блоки белков, своего рода жемчужины на нитке). Все это звучало довольно абсурдно, ведь имеющиеся скудные данные свидетельствовали о том, что он связывается (тесно взаимодействует) с лигандами под названием «нейротрофины», которые отвечают за здоровье мозговых клеток, а не за их смерть. На тот момент в моей лаборатории работал талантливый молодой студент Калифорнийского университета Лос-Анджелеса Шахруз Рабизаде. Он поместил фрагмент ДНК для этого гена – p75NTR, рецептор нейротрофина – в нервные клетки, застав их самостоятельно вырабатывать рецепторы, затем добавил лиганд нейротрофин и оценил показатель смертности нервных клеток. В декабре 1992 года он принес данные в мой офис и сказал, что эксперимент провалился – комплекс лиганд-рецептор сократил, а не увеличил общую смертность клеток.
Очень часто самые интересные и результативные эксперименты – моменты, когда невидимые химические вещества или малозначительные клетки заставляет Землю вращаться, – это не те, которые идут словно по маслу или, наоборот, рассыпаются, а те, что дают результат, противоположный ожидаемому. В Гегелевской триаде «тезис->антитезис->синтез» этот неожиданный результат выступает в роли антитезиса, необходимого для синтеза новых знаний. Так случилось и с опытами Шахруза. Когда лиганд нейротрофин связался с рецептором, он не активировал его, стимулировав клеточную смерть, а значит, наша гипотеза оказалась неверна. Но вот что удивительно: сам по себе рецептор без лиганда (предполагалось, что в этом состоянии рецепторы бездействуют) заставлял клетки совершать самоубийство! Клетки, которые по идее должны хорошо себя чувствовать, клетки с «неактивным» рецептором без лиганда запросто сводили счеты с жизнью. Причем еще до их гибели происходила потеря синаптический соединений.
Постойте! Лиганд, который связывался с p75NTR, полностью деактивировал суицидальный механизм, т. е. вытаскивал клетку из петли. Таким образом, мы обнаружили совершенно новый тип рецептора, который, будучи в покое (ожидая привязки к лиганду), являлся виновником клеточной смерти, но после связи с лигандом начинал ее предотвращать. Это то же самое, что обнаружить новый тип замка, который бы сжигал дом дотла после извлечения ключа (лиганда) из скважины. По сути, когда клетка вырабатывает такой рецептор, она подсаживается на «лигандную» иглу. Ключ всегда доложен оставаться в замке, иначе… Наличие подобного рецептора ставит нейрон на грань между жизнью и смертью. Синтезируя его, нейрон впадает в зависимость от нейротрофина: без нейротрофинового ключа он погибает. В результате мы окрестили эти рецепторы рецепторами зависимости и опубликовали результаты в популярном журнале Science («Наука»)(1).