Нестареющий мозг
Шрифт:
Мне хотелось бы познакомить вас с природой болезни Альцгеймера. Тридцать лет исследований привели к тому, что совместно с коллегами я смог выявить механизмы нейродегенерации и разработать биологическую основу протокола ReCODE. Различные аспекты данной научной работы освещены в более чем 200 статьях. Как и моя жена, вы, наверное, захотите пропустить эту главу и сразу перейти к клиническим испытаниям и лечению (главы 7-11). Но кто знает, может, среди вас найдутся и те, кто всерьез интересуется наукой.
Будучи студентом-первокурсником, я случайно наткнулся на книгу физика и инженера Дина Вулдриджа [6] «Механизмы мозга» (The Machinery of the Brain). Несколькими месяцами ранее я беззаботно катался на серфе на Гавайях с моими друзьями из серф-клуба Greenback. А потом променял рев волн у побережья Гонолулу на гранит науки и поступил в Калифорнийский технологический институт, где выдающиеся умы бьются над разгадкой тайн черных
6
Фамилия Вулдриджа соответствует букве W в названии компании TRW, пионера в области аэрокосмического и электронного бизнеса.
В 1970-х годах биолог Сеймур Бензер, один из моих любимых преподавателей, в ходе исследований на дрозофилах – крошечных плодовых мухах, которые вьются над перезрелыми бананами на нашей кухне, сумел выявить гены, лежащие в основе поведения. Это было невероятно! Ему удалось со 100 % точностью определить ген, отвечающий за обучение и память (первое открытие в своем роде). Мух-мутантов, у которых данный ген отсутствовал, окрестили «остолопами». Молекулярные биологи умеют давать новым генам и мутациям запоминающиеся названия! Затем Бензер открыл ген, заставляющий плодовых мух спать днем и бодрствовать ночью, потом еще один, который позволяет самцам спариваться (называется «ноу-хау»), тот, что оставляет их в полном неведении, как ухаживать за самками, тот, что вызывает гомосексуальность, и, наконец, ген, провоцирующий дегенерацию мозга, наподобие той, что мы наблюдаем у пациентов с болезнью Альцгеймера. Идентифицировав по одному гену в каждой группе, Бензер смог вывить белки, кодирующие эти гены [7] , и проследить, что именно делает каждый белок и в каком участке мозга. В результате были сформулированы молекулярные механизмы обучения и памяти, суточного ритма (подчиненные биологическим часам), сексуального поведения и многие другие функции мозга мух.
7
Гены состоят из четырех основных компонентов, которые обозначаются заглавными буквами: А, Г, Т, Ц. Их различные комбинации кодируют строительные блоки белков. Таким образов, выявив гены и их мутации, Бензер смог определить белок, который кодирует каждый ген.
К тому моменту – начало 1970-х годов – я работал в химической лаборатории и изучал триплетные молекулы, квантовую механику и пути передачи энергии. Я искал ответ на один единственный вопрос: можем ли мы, следуя примеру Бензера, на основе мозговых функций установившего генетическую природу поведения дрозофил, понять первопричины заболеваний головного мозга, таких, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Лу Герига [8] , а затем, применив полученные знания, разработать первое эффективное лечение?
8
Боковой амиотрофический склероз – БАС.
Тогда я понял: мне нужно покинуть стены научной лаборатории и снова сесть за парту, чтобы детально изучить болезни головного мозга. Прежде всего меня интересовали внутренняя картина и ход развития нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Лу Герига и других), а также нейропатологические изменения головного мозга. Только так можно было понять лежащие в их основе фундаментальные механизмы. Чтобы разработать эффективное оружие, следует для начала изучить «врага» со всех сторон.
В те годы царила эра доктора Маркуса Уэлби, и в медицинских школах «штамповали» врачей общей практики. Страна жила лозунгом: «Каждой семье – по семейному врачу», поэтому люди, желавшие не только лечить, но и проводить биомедицинские исследования, относились ко второму сорту. Один из экзаменаторов, преподаватель «прогрессивного» университета, сказал, что я выкину свою жизнь на помойку, если оставлю научную деятельность и стану врачом. Я удивился: разве обширные знания вкупе с сочувствием к пациентам не способны дать больший результат? На что он махнул рукой и ответил: «Я-то думал, вы хотите изменить мир». Мне, 21-летнему наивному парню, было дико слышать, что врачи «не способны менять мир». По иронии судьбы, девять лет спустя, уже после окончания медицинской школы при Университете Дьюка, я, проходя резидентуру по терапии все в том же Университете Дьюка и параллельно резидентуру по неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, услышал в свой адрес очередную критику. Меня назвали «клиницистом, мечтающим о фундаментальных исследованиях».
Поступить
9
Название отражает тот факт, что эти заболевания являются инфекционными. В коре головного мозга заразившегося появляются мириады крошечных отверстий, в результате ткани становятся похожими на губку.
В 1989 году, защитив докторскую по нейродегенеративным заболеваниям и пройдя стажировку в лаборатории Прузинера, я создал собственную лабораторию в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса. Я хотел найти ответы на два связанных между собой вопроса, которые и побудили меня к дальнейшему обучению. Первый: почему при болезни Альцгеймера происходит дегенерация мозговых клеток? И второй: что является посредником этой дегенерации: физиологическая сигнализация или чисто патологические нефизиологические процессы? Иными словами, болезнь Альцгеймера – это просто совпадение, как попадание кислоты на кожу или удар молнии? Или это что-то намного более интересное и фундаментальное, нечто, отображающее изменение состояния головного мозга. Как сказал выдающийся физик Ричард Фейнман: «Природа плетет узоры только длинными нитями, поэтому всякий, даже самый маленький, образчик может открыть нам глаза на строение целого». Хорошая новость для физиков, изучающих кварки. Но смогут ли нити болезни Альцгеймера привести нас к познанию истины головного мозга? Позволят ли отыскать способы обратить вспять дегенеративные процессы?
Важно понимать, что методы лечения будут кардинальным образом отличаться в зависимости от того, являются ли нейродегенеративные процессы случайными или запрограммированными (т. е. результатом нормальной, но по каким-то причинам вышедшей из-под контроля физиологии головного мозга). Если нейродегенерация сродни капле кислоты в мозге, необходимо нейтрализовать эту кислоту и подумать над использованием стволовых клеток, чтобы «заселить» пораженные участки новыми нейронами. Если же это часть внутренней мозговой программы, которая используется для поведения вполне обычных процессов, подход будет совсем иным: нам потребуется детально изучить программу и понять, в какой момент она дала сбой, перенастроить ее и восстановить здоровье головного мозга.
Клеточный суицид. Безболезненный, но приводящий ко многим изменениям
Когда в 1989 году я основал собственную лабораторию, не существовало простой модели нейродегенеративных заболеваний в чашке Петри, а значит, и способа разграничить эти две вероятности. В отличие от раковых клеток, которые можно взять у пациента и выращивать в лабораторных условиях, изучая их поведение и уязвимость, нельзя отрезать кусок мозга живого человека и вынуть часть нейронов. А потом, как оценить действие болезни Альцгеймера в лаборатории? Этого на тот момент тоже не умели. Чтобы понять, почему при нейродегенеративных заболеваниях, например при болезни Альцгеймера, происходит разрушение нейронов и синапсов, нужно вырастить нейроны в лаборатории и воспроизвести стадии, через которые они проходят на пути к заболеванию. Такая нейронная клеточная культура должна быть генетически изменяема, т. е. мы должны иметь возможность менять гены в нейронах и отслеживать, как это скажется на их поведении и течении болезни. Перед нами стояла цель разработать модель in vitro [10] , довольно точно имитирующую болезнь. Конечно, нейроны не могут заблудиться в собственном доме или забыть лица родных и близких, но в теории они могут подвергнуться тем же процессам дегенерации, что и нейроны в головном мозге человека с болезнью Альцгеймера. Так, в свое время исследователи-онкологи вырастили в пробирке раковые клетки, чтобы проследить их прогрессирование и, соответственно, реакцию на потенциальные противораковые препараты. Честно признаться, в 1990-х годах ученые с большим скептицизмом воспринимали идею создания in vitro модели нейродегенерации. Они свято верили, что процессы, происходящие в чашке Петри в течение нескольких часов или дней, не имеют никакого отношения к процессам, годами протекающим в организме людей, страдающих дегенеративными заболеваниями. К счастью, это убеждение оказалось ложным, и то, что мы смогли узнать на примере данной модели, в конечном итоге позволило разработать первую эффективную программу по восстановлению когнитивных функций.
10
In vitro значит «в стекле». Этот термин обозначает место, где ученые выращивают клетки и проводят соответствующие эксперименты, т. е. в чашке Петри или пробирке. Противоположная технология называется in vivo, в этом случае опыты осуществляются на живом организме, например на лабораторных крысах.