Профилактика возрастзависимых заболеваний. Факторы, снижающие риск возникновения: рака, болезней Альцгеймера, Паркинсона, возрастных нарушений зрения, сердечно-сосудистой, опорно-двигательной системы…

Мовсесян Александр

Важно не путать гликирование и ферментативное гликозилирование. Образующиеся на основе использования ферментов гликопротеины выполняют важные и необходимые для организма специфические функции – например, гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат. Но когда глюкоза взаимодействует с белками без участия ферментов, образуются конечные продукты гликирования, наносящие организму вред.

Обычно процесс гликирования начинается с повышения резистентности к инсулину. Инсулин способствует открытию клеток и доставке в них глюкозы. Но если уровень глюкозы длительное время повышен и организм не может с ним справиться, то чувствительность клеток к инсулину начинает уменьшаться; данный процесс приводит к тому, что у клеток возникает тенденция не пропускать внутрь глюкозу, а это приводит к дефициту энергии в организме и к хронической усталости. Так как глюкоза не попадает в клетки и продолжает циркулировать в крови, то ее становится там все больше, в ответ организм продуцирует еще больше инсулина, в результате чувствительность к нему еще больше падает. Но самое неприятное то, что при длительном повышенном содержании глюкозы в крови увеличивается количество реакций гликирования,

то есть скорость образования КПГ пропорциональна уровню и длительности экспозиции глюкозы.

Процесс гликирования проходит несколько стадий. Как только что показано, первой стадией является повышение резистентности к инсулину. На второй стадии образуются гликированные белки, то есть сахара соединяются с аминокислотой, происходит дегидратизация сахара с образованием воды, после быстрой потери которой полученный продукт превращается в так называемые основания Шиффа, имеющие двойную связь углерода с азотом, а азот связан с арильной или алькильной группой. Таким образом, третья стадия характеризуется формированием оснований Шиффа. После «перегруппировки Амодори» основания Шиффа приобретают кольцевую структуру, и на четвертой стадии происходит образование так называемых продуктов Амодори и различных карбонильных соединений. Основания Шиффа и продукты Амодори относят к ранним продуктам гликирования. И только на пятой стадии, в результате множества в большинстве необратимых модификаций, которым подвергаются эти продукты (окисление, конденсация, структурные перестройки), образуется разнообразная группа веществ, получившая обобщенное название «конечные продукты гликирования», приносящих непоправимый вред в первую очередь неделящимся клеткам (например, клеткам нервной системы) или долгоживущим клеткам – таким, как клетки хрусталика и сетчатки глаза. Что касается других, делящихся, клеток, то накопленные КПГ не наносят им особого вреда, так как после очередного деления этих клеток они будут удалены вместе с ними.

Вообще говоря, в первую очередь гликируются долгоживущие белки: альбумины, липопротеиды низкой плотности, коллаген, гемоглобины, кристаллины. КПГ также представляют повышенную опасность для коронарных артерий, почечных клубочков, кожного коллагена и эластина и т. д. КПГ способствуют возникновению воспалительных процессов, оксидативного стресса, сахарного диабета, повреждений кожного покрова, сердечно-сосудистых заболеваний, катаракты, почечной недостаточности, атеросклероза сосудов, повышенного артериального давления, повышения холестерина низкой плотности. Кроме того, отдельные КПГ могут создавать сшивки (ковалентные связи с аминогруппами других белков). Появляется все больше научных данных, свидетельствующих о том, что пусковым механизмом даже таких заболеваний, как рак и болезнь Альцгеймера, также являются соединения белков с глюкозой. Дело в том, что гликирование может деструктивно влиять не только на белки, но и на липиды и ДНК, что в конечном счете и может привести к образованию опухолей вследствие мутаций оснований ДНК.

Гликированные белки могут образовываться не только эндогенно, но и поступать экзогенным путем вместе с пищей – например, с поджаренными продуктами, содержащими коричневую корочку. Раньше считалось, что КПГ в пище не усваиваются и не представляют опасности для организма, однако в дальнейшем выяснилось, что это не так, и оказалось, что они после усвоения накапливаются в большом количестве, умножая повреждения, наносимые эндогенно образующимися КПГ. И не только в жареных продуктах содержатся КПГ; к их образованию (хотя и в разной степени) приводит практически любая термообработка – жарка в духовке, во фритюре, кипячение, тушение, подогрев в микроволновке и т. д.

Кроме термической обработки, на возможность формирования конечных продуктов гликирования оказывает прием продуктов с высоким гликемическим индексом. Значительное количество КПГ имеют любые жиры и сыры. Меньше всего КПГ находится в овощах, фруктах, зерновых и бобовых, сырых орехах, молоке. Правда, как недавно выяснилось, фруктоза гликирует белки на порядок активнее, чем глюкоза, поэтому широко известный совет принимать в пищу фрукты без ограничений, мягко говоря, не оправдан. Более того, рекомендация ежедневно съедать не менее пяти фруктов и овощей в последнее время несколько видоизменилась: фрукты теперь не упоминаются. Объективности ради следует отметить, что не все соединения, образующиеся в виде КПГ, оказывают неблагоприятный эффект на обмен веществ, существуют и относительно безвредные. Но имеются и весьма токсичные, которые называют гликотоксинами: они содержатся в пище, приготовленной при высокой температуре (более 120 градусов), и аккумулируются в тканях. Организм человека не может полностью их удалить, только 33 % токсинов выводится с мочой, остальные усваиваются желудочно-кишечным трактом, остаются в тканях и могут нанести вред.

Следует заметить, что глюкоза существует в двух формах – циклической глюкопиранозной и линейной карбонильной, причем в нормальных условиях на первую приходится примерно 99,999 %, и она связывается ферментами в рамках метаболических процессов. Образует шиффовы основания с аминогруппами как раз составляющая всего 0,001 % линейная карбонильная форма глюкозы, обладающая свойствами альдегида. Вследствие возможности внутримолекулярной перегруппировки Амодори из-за наличия гидроксильной группы на атоме углерода продуцируется целый ряд так называемых продуктов Амодори, которые в дальнейшем превращаются в токсичные и необратимые КПГ. В организме человека заложены средства борьбы с гликированием – это глиоксалазная система. Эта система представляет собой комплекс ферментов, предотвращающих образование КПГ, а также осуществляющих детоксикацию продуктов гликирования, таких как один из наиболее вредоносных ее продуктов – метил-глиоксаль, а также других реактивных альдегидов.

Как часть глиоксалазной ферментативной системы, глутатион участвует в реакции детоксификации метилглиоксаля. Глиоксалаза 1 трансформирует метилглиоксаль и восстановленный глутатион в лактоилглутатион. Глиоксалаза 2 гидролизует

лактоил-глутатион на глутатион и молочную кислоту. Если глиоксалазная система не справляется с нейтрализацией КПГ, а с возрастом ее защитные функции ослабевают, то КПГ накапливаются, что может провоцировать целый ряд заболеваний, о которых говорилось выше. В некоторых исследованиях утверждается, что КПГ могут связываться с рецепторами RAGE и активировать их. В результате индуцируется активность сигнального пути ядерного фактора каппа В (NF-KB), стимулирующего возникновение системного воспаления, которое связывают с повышением риска онкологии. Предлагаемое блокирование рецепторов RAGE, например телмисартаном, позволяет избежать данных рисков, а учитывая, что гиперактивация рецепторов RAGE снижает эффективность глиоксалазной системы, блокирование этих рецепторов позволит сохранить дееспособность и глиоксалазной системы.

Гликированию препятствует также дипептид карнозин, способный как принимать воздействие карбонилирующих веществ на себя (вследствие сходства его химической структуры со структурой белков, что и используется для сшивок с сахарами вместо тканей организма), так и восстанавливать первоначальное состояние аминокислот, подвергшихся модификации с формированием карбонильных групп. В свою очередь, карбонильные группы нейтрализуются при участии глутатиона и глиоксалазной системы. Существуют также препараты, действующие на отдельные стадии формирования КПГ. Если нейтрализовать негативный результат каждой стадии, можно остановить весь деструктивный процесс, связанный с образованием сшивок и КПГ. Так, для снижения резистентности к инсулину используют хром (200–400 мкг в день), циннулин, N-ацетил-цистеин, корицу. Хром помогает инсулину эмпатировать сахар в клетки, увеличивает чувствительность к инсулину, уменьшает уровень сахара и жира в крови. Циннулин является экстрактом корицы, 3 г которой в день значительно уменьшает уровень сахара в крови. В отличие от корицы циннулин содержит очень мало кумарина, потенциально вредного вещества. N-ацетил-цистеин снижает резистентность к инсулину, уменьшает гликирование, вредное влияние гликирования на нервную систему, способствует улучшению кровоснабжения периферийных участков организма, затрудненного вследствие гликирования. Процесс присоединения сахаров к белкам и липидам, который происходит на второй стадии формирования КПГ, ингибирует пиридоксал-5-фосфат, являющийся активной формой витамина В₆. Как показали исследования, в этой роли он более эффективен, чем карнозин и пиридоксамин, блокирует возможность образования сшивок внутри белковой молекулы, а также между разными молекулами белков, жирорастворимый бенфотиамин, обладающий намного большей биодоступностью, чем тиамин (витамин В₁).

Применение бенфотиамина нормализует расслабление кровеносных сосудов, улучшает работу почек, способствует улучшению нервной проводимости клеток сердца. Ингибируют процесс образования оснований Шиффа альфа-липоевая кислота и уже упоминавшийся карнозин. Альфа-липоевая кислота также повышает чувствительность к инсулину, особенно в клетках печени и мышц, защищает сетчатку глаз от гликирования, уменьшает экспрессию ядерного фактора NF-KB. Промежуточные продукты гликирования, продукты Амодори могут нейтрализоваться с использованием карнозина, бенфотиамина, сульфорафана, содержащегося в большом количестве в капусте брокколи, которая очень эффективно активирует глиоксалазную систему. Этими же свойствами, но слабее, чем брокколи, обладают метформин, аспирин, глюкозамин сульфат. Определенную роль в уменьшении гликирования играют таурин, рутин, телмисартан, эналаприл, доксициклин, тенилсетам, пеницилламин, аминогуанидин. Как известно, ионы двухвалентной меди и двухвалентного железа катализируют процесс гликирования и, как предполагают некоторые исследователи, отдельные вышеперечисленные вещества способны связывать и нейтрализовывать катализирующее действие этих ионов, уменьшая за счет этого уровень гликирования. Степень образования КПГ можно снизить за счет ограничительной диеты, уменьшающей частоту соединений глюкозы с белками и дополнительным эффектом которой является повышение активности автофагии, приводящей к изъятию из клеток поврежденных белков и обновлению клеточных структур.

Как говорилось выше, процесс гликирования активизируется с возникновения резистентности к инсулину. Инсулинорезистентность во многом обусловлена невозможностью поддерживать стабильный уровень сахара в крови. Когда уровень сахара находится в равновесии, ощущается избыток энергии, улучшается память, концентрация внимания, уменьшается риск заболеваний, обусловленных высоким уровнем сахара, уходят тревоги и депрессия. Таким образом, способность удерживать стабильный уровень сахара в крови является важнейшим условием сохранения здоровья. По оценкам специалистов, каждый третий человек не способен поддерживать оптимальный уровень сахара в крови. В результате возникают головные боли, раздражительность, постоянная усталость, нервозность, низкая концентрация – все это симптомы низкого уровня сахара в крови. Лучший способ добиться стабильного уровня сахара в крови – контроль гликемической нагрузки принимаемой пищи. Понятие «гликемическая нагрузка» (ГН) является интегральным, включающим в себя гликемический индекс продукта и количество потребляемого продукта. Гликемический индекс характеризует скорость усвоения углевода по сравнению с чистой глюкозой, но он никак не отражает количество углеводов, находящихся в пище, и как они влияют на уровень сахара. Именно поэтому гликемическая нагрузка является более информативным показателем для использования с целью поддержания постоянного уровня сахара. Для стабилизации уровня сахара в крови и сохранения веса рекомендуется употреблять не более 60 ГН в день, а для снижения – не более 40 ГН. Ниже для ориентации приведен перечень продуктов с их гликемической нагрузкой [5] .

5

Холфорд П. Программа «Здоровье на 100 %». М., 2012. 400 с.