Царь всех болезней. Биография рака

Мукерджи Сиддхартха

Умопостроения Шпигельмана касательно человеческих ретровирусов были наполовину верны и наполовину ошибочны: он искал правильные вирусы, но в неправильных клетках. Ретровирусы оказались причиной не рака, а другой болезни. Шпигельман умер в 1983 году от рака поджелудочной железы, успев услышать о странном заболевании, вспыхнувшем в Нью-Йорке и Сан-Франциско среди гомосексуалистов и пациентов, которым делали переливание крови. Через год, после того как Сол Шпигельман скончался в Нью-Йорке, причина этого заболевания наконец была выяснена. Это оказался ретровирус человека под названием ВИЧ.

Охота на сарка

Видно, Снарк был Буджумом!

Льюис Кэрролл. Охота на Снарка

Сол Шпигельман

безнадежно сбился с пути, охотясь за ретровирусами, вызывающими рак у человека. Неудача оказалась крайне симптоматична: вся научная онкология, Национальный институт онкологии, специальная программа поиска вирусов, вызывающих рак у человека, — в начале 1970-х годов все так пылко поверили в существование онкоретровирусов, что теперь, когда эти вирусы не материализовались, охотникам казалось, что они лишились чего-то жизненно важного, частицы души и воображения. Если ретровирусов рака человека не существует, значит, рак возникает благодаря иному, таинственному механизму. Резко качнувшись в сторону вирусной теории происхождения рака, маятник так же резко откачнулся в другую сторону.

Темин к середине 1970-х годов тоже отказался от теории, что причиной рака являются ретровирусы. Обнаружение им обратной транскриптазы, несомненно, опровергло центральную догму клеточной биологии, однако практически не продвинуло понимание механизма канцерогенеза у людей. Темин знал, что вирусные гены способны прикрепляться к геному клетки-хозяина, но это еще не объясняло, как именно вирусы вызывают рак.

Оказавшись лицом к лицу с очередным расхождением между теорией и практикой, Темин выдвинул новое смелое предположение — опять же опираясь на шаткую опору экспериментальных данных. Шпигельман и другие охотники за ретровирусами, сказал он, смешали аналогию с фактом, перепутали послание и посланца. Вирус саркомы Рауса и в самом деле способен вызывать образование рака за счет внедрения в клетку вирусных генов. Это доказывает, что генетические изменения способны вызывать рак. Темин предположил, что генетические изменения происходят не из вируса. Вирус просто приносит в клетку некое послание. Чтобы понять генезис рака, необходимо определить послание, а не гонца. Охотники за раковыми вирусами должны вернуться под старый фонарь, но на этот раз с новым вопросом: какой именно вирусный ген запускает в клетке череду патологических митозов? И как он соотносится с внутренней мутацией в клетке?

В 1970-е годы на поиски этого гена нацелилось сразу несколько лабораторий. На счастье исследователей, в геном ВСР входило всего четыре гена. В Калифорнии, где находился идейный центр исследований раковых вирусов, вирусологи Стив Мартин, Питер Вогт и Питер Дюсберг создали мутантов вируса Рауса, которые нормально реплицировались, но утратили способность вызывать опухоли — что наводило на предположение, будто в них нарушен именно отвечающий за это ген. Проанализировав измененные в таких мутантах гены, исследователи наконец сумели привязать способность ВСР вызывать рак к конкретному гену, получившему название src (произносится «сарк»), уменьшительное от саркомы.

Итак, src был ответом на загадку Темина — вызывающим рак «посланием», переносимым вирусом саркомы Рауса. Вогт и Дьюсберг удалили или инактивировали src, продемонстрировав, что лишенные этого гена вирусы не вызывают ни избыточного клеточного деления, ни злокачественной трансформации. Исследователи предположили, что src является чем-то вроде гена злокачественности, приобретенного ВСР в ходе эволюции и приносимого вирусом в нормальные клетки. Он получил название «онкоген» [30] , то есть ген, способный вызывать рак.

30

Термин «онкоген» придумали в 1969 году два исследователя из НИО, Роберт Хюбнер и Джордж Тодаро, хотя на тот момент существование таких генов доказано не было.

Функции src прояснило случайное открытие, сделанное

в лаборатории Рэя Эриксона из Колорадского университета. В начале 1960-х годов, когда Темин обнаружил существование ретровирусов, Эриксон был студентом-дипломником в его мэдисонской лаборатории. Он стал свидетелем открытия в Калифорнии гена src и с тех самых пор был одержим желанием исследовать функционирование этого гена. В 1977 году, совместно с Марком Коллетом и Джоан Брюгге, Эриксон попытался расшифровать функции src. Как выяснилось, этот необычный ген кодировал белок, основная функция которого состояла в том, чтобы модифицировать другие белки, прикрепляя к ним небольшое химическое соединение, фосфатную группу — по сути, как бы играя с ними в пятнашки. В нормальных клетках ученые нашли множество подобных белков — ферментов, которые прикрепляли к другим белкам фосфатную группу. Такие ферменты получили название киназы. Вскоре стало ясно, что киназы играют роль внутриклеточных молекулярных переключателей. Прикрепление к какому-то другому белку фосфатной группы работало как включение и активировало работу такого белка. Нередко одна киназа включала другую киназу, а та — третью и так далее. С каждым новым шагом цепной реакции сигнал усиливался, так что в итоге одновременно активировалось множество молекулярных переключателей. Их совместная деятельность обеспечивала мощный внутренний сигнал клетке сменить состояние — например, перейти от фазы покоя к фазе деления.

Ген src и был такой прототипической и невероятно активной киназой. Образуемый этим геном белок обладал такой силой и активностью, что фосфорилировал буквально все вокруг себя, в том числе и белки, играющие важную роль в жизненном цикле клетки. Таким образом, src запускал волну неизбирательного фосфорилирования, «включая» множество молекулярных переключателей клетки. Рано или поздно деятельность src приводила к активации белков, контролирующих деление клетки, то есть ген насильственно заставлял клетку перейти из покоящегося состояния к делению, в конечном итоге вызывая ускоренные митозы, типичный признак рака.

К концу 1970-х годов объединенными усилиями биохимиков и опухолевых вирусологов была разработана относительно простая модель механизма работы гена src и его способности трансформировать клетки. Вирус саркомы Рауса вызывал у куриц рак за счет внедрения в их клетки гена src, кодирующего неукротимую и сверхактивную киназу, которая запускала каскад клеточных сигналов, побуждающих клетку беспрестанно делиться. Все это являло пример прекрасной, тонкой, методичной и аккуратнейшей научной работы, однако при отсутствии ретровирусов, вызывающих рак у человека, все эти исследования, казалось, не имели никакого касательства к реальным ракам человека.

Неутомимый Темин по-прежнему не мог отделаться от ощущения, что вирусный ген src должен решить и тайну происхождения рака у людей. На его взгляд, оставалось найти ответ на еще одну загадку: эволюционную природу гена src. Как вирус приобрел ген с такими могущественными и пугающими свойствами? Быть может, это какая-то сорвавшаяся с цепи киназа? Или вирус собрал ее из кусочков других киназ, на манер самопальной бомбы? Темин знал, что эволюция порой создает новые гены на основе старых. Но где вирус саркомы Рауса нашел необходимые компоненты гена, способного вызывать рак у кур?

В Калифорнийском университете Сан-Франциско, на вершине одного из городских холмов, Джону Майклу Бишопу тоже не давала покоя загадка эволюционного происхождения гена src. Уроженец сельских районов Пенсильвании, сын лютеранского священника, Бишоп изучал историю в Геттисбергском колледже, но потом резко сменил сферу будущей деятельности и начал посещать Гарвардскую медицинскую школу. Пройдя практику в Массачусетской клинической больнице, он получил образование вирусолога. В 1969 году он перешел в Калифорнийский университет и основал там лабораторию по изучению вирусов.