Геном

Ридли Мэтт

В результате естественного отбора длина теломер на наших хромосомах рассчитана на 75-90 лет жизни. Еще пока нет никаких научных подтверждений, но вполне воз­можно, что у буревестника и черепахи теломеры от рож­дения длиннее, а у опоссума — короче. Не исключено, что индивидуальные различия в продолжительности жизни также могут быть связаны с длиной теломерных хвостов на концах хромосом. То, что индивидуальные различия существуют, уже было доказано. Число копий теломеры у разных людей может колебаться от 7 ООО до 10 ООО, причем длина теломерных окончаний наследуется. Возможно, что именно этим объясняются факты долгожительства членов отдельных семей, или даже представителей отдельных на­родов. Наверное, у француженки Жанны Кальман (Jeanne Calment) из Арля (Aries), которая в феврале 1995 года от­метила свое 120-летие, на концах хромосом было гораздо больше повторов «фразы» TTAGGG, чем у многих из нас. Она умерла на 122-м году жизни, а ее брат дожил до 97 лет (Slagboom P. Е., Droog S., Boomsma D. I. 1994. Genetic deter­mination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. American Journal of Human Genetics 55: 876-882).

Но,

скорее, мадам Калман следует благодарить за дол­гую жизнь не теломеры, а другие свои гены. Длинные те­ломеры не помогут больному организму. Они будут быстро укорачиваться, поскольку для регенерации поврежденных тканей необходимо быстрое деление клеток. У больных с синдромом Вернера, организм которых быстро и преж­девременно стареет, действительно теломеры сокращают­ся со значительно большей скоростью, но при рождении они были примерно такой же длины, как у других людей.

Их быстрое расходование, вероятно, связано с тем, что организму постоянно приходится устранять повреждения тканей, причиненные возникающими в большом количе­стве свободными радикалами— атомами с синглетными электронами, образующимися во время неконтролируе­мого окисления. Атомарный кислород — это агрессивное соединение, о чем вам засвидетельствует любой заржавев­ший железный предмет. Большинство мутаций, влияющих на продолжительность жизни, по крайней мере у мух и червей, связаны с генами, имеющими отношение к инги- бированию образования свободных радикалов, т.е. они свя­заны с предотвращением повреждений, а не продлением жизни клеток, занятых устранением повреждений. Отбор червей нематод по одному гену позволил ученым вывести такую линию долгожителей, что они жили бы до 350 лет, если спроецировать продолжительность жизни червя на продолжительность жизни человека. Майкл Роуз (Michael Rose) в течение 22 лет проводил селекцию мушек дрозо­фил, отбирая для спаривания наиболее долго живущих особей. Мушки его породы, которую он назвал Мафусаил в честь библейского героя, живут 120 дней, что вдвое пре­вышает срок жизни их диких сородичей. Они приступают к размножению в возрасте, когда дикие мушки уже обычно умирают. При этом нет свидетельств того, что уже достиг­нут предел продолжительности жизни. Изучая во Франции геномы людей, перешагнувших столетний рубеж, ученые обратили внимание на три версии гена, лежащего на хро­мосоме 6, который выглядит несколько иначе у долгожи­телей. Интересно, что один вариант гена был характерен для мужчин-долгожителей, а другой — для женщин (Ivanova R. et al. 1998. HLA-DR alleles display sex-dependent effects on survival and discriminate between individual and familiar lon­gevity. Human Molecular Genetics 7: 187-194).

Старение оказалось именно тем признаком, который находится под контролем многих генов. Джордж Мартин (George Martin) подсчитал, что на процесс старения у чело­века влияют до 7 ООО генов, т.е. 10% от общего числа генов.

Поэтому абсурдно называть какой-то отдельный ген геном старения. Старение представляет собой практически одно­временное разрушение многих систем организма, так что любой ген, определяющий функциональность той или иной системы, можно отнести к генам старения. И здесь есть своя эволюционная логика. Любой ген безнаказанно может нака­пливать в себе мутации, если их разрушительное влияние проявится уже после окончания репродуктивного периода жизни (Austad S. 1997. Why we age. John Wiley, New York).

Совсем не случайно получилось, что бессмертные ли­нии клеток человека, поддерживаемые в лабораториях всего мира, произошли из раковых опухолей. Наиболее известная из них — линия HeLa, выделенная из опухоли шейки матки пациентки Генриетты Лэкс (Henrietta Lacks), чернокожей женщины, умершей в 1951 году. Ее раковые клетки настолько бурно пролиферируют, что часто загряз­няют другие лабораторные образцы и подавляют рост лю­бых других культур в чашках Петри. В 1972 году случайным образом они оказались в одной российской лаборатории, где исследователи по ошибке посчитали, что имеют дело с инфицированием ткани каким-то новым неизвестным он­ковирусом. Клетки HeLa используют для создания поливак­цин, и они уже побывали в космосе. Суммарная масса всех культур HeLa по всем лабораториям мира сейчас в 400 раз превышает вес собственного тела Генриетты. Удивительно, но они бессмертны. Правда, никому не пришло в голову спросить разрешения на проведение подобных исследова­ний ни у Генриетты Лэкс, ни у членов ее семьи, которые были шокированы таким клеточным бессмертием любимо­го человека. Опомнившись, ученые Атланты объявили 11 октября днем «героини науки» Генриетты Лэкс.

Клетки HeLa имеют на своих хромосомах неукорачива- ющиеся теломеры. Но если в культуру ткани добавить «ан­тисмысловую» РНК (т.е. РНК, содержащую обратный текст РНК теломеразы, в результате чего антисмысловая РНК прикрепляется к теломеразной и блокирует ее), то клет­ки HeLa теряют свое бессмертие. Они стареют и умирают примерно после 25-го деления (Feng J. et al. 1995. The RNA component of human telomerase. Science 269: 1236-1241).

Раковым клеткам нужна активная теломераза. Опухоль черпает силы в эликсире молодости и бессмертия. Но при этом рак является квинтэссенцией старения. Частота воз­никновения онкологических заболеваний прямо пропорци­ональна возрасту. У одних видов эта кривая растет быстрее, у других медленнее, но сохраняется та же зависимость. Нет ни одного организма на Земле, у которого частота возник­новения рака в юном возрасте была бы больше, чем в ста­рости. Возраст является самым канцерогенным фактором. Все остальные факторы окружающей среды, и в частности курение, являются второстепенными, поскольку

их влияние сводится к ускорению старения. Курение повреждает клетки легких, что стимулирует деление клеток для восстановления ткани. Следовательно, с точки зрения длины теломер они становятся старее, чем могли бы быть. Ткани, предрасполо­женные к возникновению раковых опухолей, отличаются от других тканей тем, что в них деление клеток происходило чаще для восстановления повреждений, причиняемых дру­гими факторами. К таким тканям относятся кожа, семенни­ки, легкие, позвоночник, желудок и лимфоциты крови.

Возникла парадоксальная ситуация. Сокращение те- ломеров ведет к раку, но без теломеразы, которая делает теломеры длиннее, раковые клетки не могут жить. Дело в том, что включение гена теломеразы является уже послед­ней ступенькой превращения клетки ткани в злокачествен­ную клетку опухоли. Теперь понятно, почему удачное кло­нирование белков теломеразы в компании Geron вызвало такой ажиотаж среди врачей, работающих над созданием лекарств против рака. Если удастся найти в теломеразе уяз­вимое место, то раковую опухоль можно будет смертельно поразить, заставив ее стареть с каждым циклом деления.

Хромосома 15  Мужское и женское начало

В музее Прадо в Мадриде есть пара картин придворного художника XVII столетия Хуана Карреньо де Миранда (Juan Carreno defMiranda) с названиями «La Monstrua vestida» и «La Monstrua desnuda» («Одетый монстр» и «Раздетый монстр»). На картинах изображена очень толстая пятилет­няя девочка Евгения Мартинес Валлехо (Eugenia Martinez Vallejo), не красавица, но все же не монстр. Что-то в ее виде не так, как должно быть: необычная для ее возраста полно­та, маленькие ручки и ножки, странной формы рот и глаза. Видимо, ее для забавы выставляли в цирке. Врач с перво­го взгляда на картины скажет, что перед нами типичный случай редкого генетического заболевания — синдрома Прадера-Вилли. Дети с этим синдромом рождаются рых­лыми с мертвенно-бледной кожей, сначала отказываются от груди, но потом начинают есть как не в себя. Им совер­шенно не знакомо чувство сытости, поэтому они страдают от ожирения. Известен случай, когда ребенок с синдромом Прадера-Вилли, сидя на заднем сидении автомобиля, съел 0,5 кг сырого бекона, пока родители ехали из магазина с по­купками. Для людей с этим синдромом характерны корот­кие руки и ноги, недоразвитые половые органы и слегка заторможенная психика. Часто они закатывают истерики, особенно если им не дают еды, но также для них характер­но, как сказал один доктор, «исключительное проворство в собирании паззлов» (Holm V. et al. 1993. Prader-Willi syn­drome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 91: 398-401).

Синдром Прадера-Вилли впервые описан в Швейцарии в 1956 году. Мы могли бы отнести этот синдром ко многим другим генетическим заболеваниям, о которых я обещал не рассказывать в этой книге, потому что ГЕНЫ НЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫ ВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ. Но с этим синдро­мом связана одна интересная особенность, раскрывающая некоторые принципы работы генома. В 1980-х годах врачи заметили, что, как и все остальные генетические заболева­ния, синдром Прадера-Вилли часто встречается в одних се­мьях на протяжении нескольких поколений, но временами проявляется как совершенно другое заболевание — синдром Ангельмана. Заболевание настолько другое, что его можно было бы назвать антиподом синдрома Прадера-Вилли.

Гарри Ангельман (Harry Angelman) работал доктором в Уоррингтоне, Ланкашир (Warrington, Lancashire), когда впервые установил взаимосвязь между редкими случаями появления так называемых детей-марионеток и наследуе­мым генетическим заболеванием. В отличие от синдрома Прадера-Вилли дети с синдромом Ангельмана рождают­ся с повышенным тонусом мышц, плохо спят, отличаются худобой, гиперактивностью, для них характерна малень­кая голова и большой рот, из которого часто выглядывает слишком большой язык. Походкой они напоминают мари­онеток, поэтому их часто так и называют. Для них также характерно постоянно хорошее расположение духа, улыб­ка до ушей и приступы неуемного смеха. К сожалению, ве­селый нрав сопровождается значительной умственной от­сталостью. Часто они даже не умеют разговаривать. Дети с синдромом Ангельмана рождаются реже, чем дети с син­дромом Прадера-Вилли, но очень часто оба синдрома на­блюдаются в одних и тех же семьях в разных поколениях (Angelman Н. 1965. 'Puppet' children. Developmental Medicine and Child Neurology 7: 681-688).

Как вскоре стало известно, оба синдрома вызывались проблемами в одной и той же части хромосомы 15. Отличие состояло лишь в том, что в случае синдрома Прадера-Вилли дефект наследовался от отца, тогда как в случае синдрома Ангельмана — от матери.

Этот факт противоречит всему, что мы узнали о генах, начиная еще с Грегора Менделя. Мы говорили, что в осно­ве наследования лежит простая запись информации в виде генетического (цифрового по своей сути) кода. Теперь же мы узнаем, что гены несут в себе не только прописи бел­ков, но и что-то вроде печати в паспорте с указанием ме­ста рождения — импринтинг. Нечто особенное есть в генах, полученных от матери и от отца, что позволяет отличить их, как будто в одном из случаев текст генетического кода пишется курсивом. В некоторых тканях работают не оба гена на разных хромосомах, а только материнский или только отцовский. Поэтому мутация в одном и том же гене может проявляться по-разному, в зависимости от того, при­шла она от отца или от матери, что и имеет место в случае с синдромами Прадера-Вилли и Ангельмана. Как клетки отличают отцовские гены от материнских, пока до конца не ясно, но некоторые гипотезы уже начинают появлять­ся. Другой интересный вопрос: в силу каких причин в ходе эволюции возник импринтинг материнских и отцовских генов, какие преимущества это дает организму и популя­ции в целом?