Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
type: dkli00047
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ФАРМАКОЛОГИИ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К ЧЕЛОВЕЧЕСКОМУ IL5
Эозинофилам отводится одно из центральных мест в патогенезе БА. Развитие, дифференцировка, активация этих клеток регулируется IL5, который также влияет на продолжительность жизни эозинофилов [105]. В настоящее время проводятся клинические исследования двух препаратов, которые представляют собой моноклональные антитела к человеческому IL5, - меполизумаба и SCH55700. Результаты первых исследований меполизумаба у больных с легкой БА были довольно разочаровывающими. Несмотря на почти полное исчезновение эозинофилов в крови и мокроте, не было отмечено изменений в реакции пациентов
АНТАГОНИСТЫ IL4
IL4 играет центральную роль в дифференцировке Тхелперов II типа и индуцирует продукцию IgE Влимфоцитами. Под влиянием IL4 увеличивается число FceRIрецепторов (рецепторы к IgE) на поверхности тучных клеток. Кроме того, IL4 стимулирует процессы ремоделирования дыхательных путей, способствуя увеличению числа фибробластов [108]. В настоящее время фармацевтические лаборатории изучают различные возможности блокирования эффектов IL4: растворимые рецепторы к IL4, антитела к IL4 и рецепторам IL4.
Наибольший прогресс достигнут в изучении растворимых рекомбинантных рецепторов к IL4 (алтракинсепт). Данный препарат представляет собой клонированный участок альфацепи человеческого рецептора IL4, структурно идентичный натуральной структуре IL4Rальфа. Алтракинсепт, назначаемый в качестве аэрозоля (через небулайзер), показал хорошую переносимость и безопасность по результатам I - II фазы клинических исследований. Результаты исследований, опубликованные в 2001 г., свидетельствуют о значительном улучшении функции дыхания (ОФВ<sub>1</sub>) у пациентов с легкой и среднетяжелой БА, об уменьшении потребности в бета<sub>2</sub>адреностимуляторах короткого действия [112].
Однако два крупных исследования III фазы не подтвердили клинической эффективности алтракинсепта [109]. Среди возможных причин называют быстрое разрушение препарата протеолитическими ферментами и неполное блокирование IL4. В настоящее время клинические исследования растворимых рекомбинантных рецепторов к IL4 приостановлены. Остальные формы ингибиторов IL4 не вышли за рамки доклинических исследований.
БЛОКАТОРЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ? (ФНО?)
ФНОальфастимулируютNFkB и другие факторы транскрипции, играющие важную роль в патогенезе иммунного ответа при БА. Блокаторы ФНОальфа уже успели хорошо зарекомендовать себя в качестве средств для терапии ряда аутоиммунных заболеваний: ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза и ряда других. В настоящее время три блокатора ФНОальфа одобрены для клинического использования. Инфликсимаб и адалимумаб представляют собой моноклональные антитела к ФНОальфа, этанерсепт является протеином, обладающим высокой аффинностью к человеческим ФНОальфарецепторам. Ряд исследователей показали, что терапия блокаторами ФНОальфа приводит к клиническому улучшению БА и ревматоидного артрита при сочетании этих заболеваний [110]. Основным фактором, ограничивающим использование данного класса препаратов у больных БА, является значительный риск развития инфекционных осложнений, связанный с системным блокированием ФНОальфа.
ИНГИБИТОРЫ
Хемокины относятся к семейству цитокинов и играют значительную роль в активации и перемещении клеток воспаления, несущих на себе связанные с Gпротеином рецепторы к хемокинам. Основная часть исследований посвящена изучению хемокина CCL11 (эотаксин) - важного хемоаттрактанта для эозинофилов [111]. CAT213 (антитела к человеческому эотаксину) значительно снижает активность эозинофилов (на 52 - 86%) в мокроте у пациентов с тяжелой БА. Однако для подтверждения клинической эффективности данной группы препаратов требуется проведение дальнейших клинических исследований.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4
Нежелательные эффекты теофиллина связаны в первую очередь с отсутствием селективности у этого препарата. Блокируя фосфодиэстеразу I - V типов, препарат неблагоприятно воздействует на сердечнососудистую систему, скелетную мускулатуру и другие ткани организма. По этой же причине применение теофиллина ограничено дозами, в которых препарат не осуществляет своего полного воздействия на фосфодиэстеразу в дыхательных путях [112].
Сказанное делает перспективным поиск препаратов, избирательно влияющих на фосфодиэстеразу IV типа, которая имеется в клетках гладкой мускулатуры и клетках воспаления. Ингибирование данного подтипа фермента приводит к увеличению концентрации внутриклеточного циклического АМФ и последующему расслаблению гладкомышечной ткани, а также к подавлению активации ряда клеток воспаления [113]. Клинические исследования «второй генерации» ингибиторов фосфодиэстеразы 4, таких, как циломиласт, подтвердили их клиническую эффективность. У препарата выявлено значимое бронхорасширяющее действие, которое быстро проявляется после однократного приема внутрь. Напротив, клинические исследования другого селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 - BAY 198004 (5 мг однократно в сутки) не показали улучшения функции дыхания у больных БА по сравнению с плацебо после недельного использования [113].
НОВЫЕ БРОНХОЛИТИКИ
Существующие на сегодняшний день бета<sub>2</sub>агонисты длительного действия требуют назначения два раза в сутки. Исследования большинства фармацевтических компаний в отношении новых бронхолитических препаратов направлены на создание новых бронходилататоров длительного действия с высоким профилем безопасности. Дополнительный интерес вызывает возможность использования препарата один раз в день, что может значительно улучшить отношение больного к лечению, обеспечивая стойкий 24часовой бронходилатирующий эффект.
В настоящее время проводятся клинические исследования таких препаратов, как GSK159802 и индакатерол, которые являются селективными бета<sub>2</sub>адреностимуляторами, предназначенными для приема один раз в сутки.
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Barnes P. Respiratory Pharmacology: General Pharmacologic Principles. Murray & Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed., 2000, W. B. Saunders Company, p. 232.
2. Guyton AC. Textbook of medical physiology. Philadelphia, 1986.
3. Johnson M. The beta-adrenoceptor.Am J Respir Crit Care Med. 1998 Nov;158(5 Pt 3):S146-53.
4. Barnes P. Respiratory Pharmacology: General Pharmacologic Principles. Murray & Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed., 2000, W. B. Saunders Company, p. 232.
5. Barnes P. Effect of beta agonists on inflammatory cells. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 104 (2), 10-17.
6. McGraw DW, Liggett SB. Molecular mechanisms of beta2-adrenergic receptor function and regulation.Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):292-6;
7. Van Veen A, Weller FR, Wierenga EA et. al. A comparison of salmeterol and formoterol in attenuating airway responses to short-acting beta2-agonists.
8. Tan KS, Grove A, McLean A, Gnosspelius Y, Hall IP, Lipworth BJ. Systemic corticosteriod rapidly reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med. 1997 Jul;156(1):28-35.
9. Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R, Dickey BF. Beta-agonist intrinsic efficacy: measurement and clinical significance. Am J Respir Crit Care Med. 2002 May 15;165(10):1353-8.