Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

Период полувыведения, ч

10

3–6

2,5

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Антилейкотриеновые средства, как правило, хорошо переносятся. В крупных клинических исследованиях зафирлукаст и монтелукаст не отличались от плацебо по частоте нежелательных явлений. Встречались единичные случаи эозинофилии и васкулита; это осложнение часто совпадало с уменьшением дозы ГКС, что позволяет заподозрить заболевание, начавшееся еще до терапии антилейкотриеновыми

средствами. Зилеутон практически столь же безопасен, однако у 4 - 5% больных отмечалось повышение активности печеночных ферментов в первые 2 мес лечения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Зафирлукаст является ингибитором активности изоферментов цитохрома P450 CYP2С9 и CYP3A4. Таким образом, при одновременном назначении с препаратами - субстратами этого изофермента возможен целый ряд нежелательных взаимодействий. В частотности, при его назначении с теофиллином повышается концентрация теофиллина в плазме крови и увеличивается риск развития побочных эффектов. Теофиллин, в свою очередь, вызывает снижение концентрации зафирлукаста на 30%. Подавляя активность CYP2С9, зафирлукаст также способен увеличивать концентрацию варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени в среднем на 35%.

Зилеутон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию препаратов, метаболизируемых этим изоферментом.

type: dkli00043

МХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Мхолиноблокаторы (МХБ) - одни из первых средств, которые стали использовать для терапии бронхообструктивного синдрома. Из пяти подтипов известных сегодня Мхолинорецепторов для регуляции тонуса бронхов наибольшее значение имеют:

– --M1подтип - рецепторы парасимпатических ганглиев. Их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса.

– --M2подтип - располагается в парасимпатических постганглионарных волокнах. При активации рецепторов этого подтипа прекращается высвобождение ацетилхолина; таким образом, эти рецепторы осуществляют торможение в парасимпатических нервных волокнах. Селективная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает уменьшение выраженности бронхоспазма, индуцированного повышенной активностью блуждающего нерва на 80%. В то же время блокада M2рецепторов приводит к увеличению уровня бронхоконстрикции в 5 - 10 раз [79].

– --M3подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов. При активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.

Атропин и ипратропиум бромид неселективно блокируют все три подтипа Мхолинорецепторов в бронхах. При этом за счет блокады M2рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла бы быть. Более новый тиотропиум бромид отчасти лишен этого недостатка. Он так же, как ипратропиум, является антагонистом всех трех подтипов холинорецепторов, однако если время Т_1/2 для связи с М1 и М3рецепторами у тиотропиума составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, то для М2рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч [80]. Таким образом, тиотропиум обладает временной селективностью по отношению к М1 и М3подтипам холинорецепторов. Кроме того, высокая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет использовать его один раз в сутки, что значительно удобнее, чем использование ипратропиума бромида 3 - 4 раза в день [81].

По эффективности бронхолитики этой группы существенно уступают бета₂адреностимуляторам. Ответ на применение МХБ зависит от состояния парасимпатического тонуса.

У больных с тяжелыми обострениями БА, которые сопровождаются десенситизацией бета₂адренорецепторов, использование МХБ дает более выраженный эффект по сравнению с более легкими больными [82].

Препараты данной группы можно назвать одними из самых безопасных бронхолитиков. При их использовании больные изредка отмечают сухость во рту, приступы кашля и парадоксальный бронхоспазм.

type: dkli00044

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К IGE

IgE является ключевой молекулой в патогенезе гиперчувствительности немедленного типа [83]. У значительной части больных БА отмечается генетически обусловленная гиперпродукция IgE. Первым из препаратов, влияющих на циркулирующие IgE, стал омализумаб, одобренный в США в 2003 г. Омализумаб относится к числу гуманизированных моноклональных антител, производимых путем слияния фрагментов мышиных и человеческих антител. Таким образом, аминокислотная последовательность препарата на 95% гомологична человеческим антителам (рис. 3-4).

path: pictures/0304.png

Рис. 3-4. Структура омализумаба [84].

1 - тяжелые цепи, 2 - легкие цепи, 3 - мышиный гипервариабельный участок.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препарат избирательно блокирует IgE на уровне С3домена, образуя различные по строению биологически неактивные комплексы (рис. 3-5). Аффинность связи омализумаб - IgE выше, чем аффинность IgE к FceRIрецептору на поверхности базофилов и тучных клеток (FceRI - высокоаффинный рецептор к IgE, отвечает за высвобождение медиаторов воспаления) [85].

path: pictures/0305.png

Рис. 3-5. Комплексы омализумаба и IgE [91]. Структура комплексов зависит от соотношения количества омализумаба и IgE. При молярном соотношении 1:1 иммунные комплексы образуют гексамеры (на рис. справа).

Каждая молекула IgE имеет по паре доменов для связи с FceRIрецепторами на поверхности базофилов и тучных клеток и с FceRIIрецепторами лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и тромбоцитов (низкоаффинные FceRIIрецепторы отвечают за регуляцию уровня IgE) [86]. Однако, если один из таких доменов связывается со своим рецептором, конформация парного домена изменяется [87] и IgE становится недоступным для взаимодействия с омализумабом [88]. Таким образом, препарат блокирует только свободные IgE. Омализумаб также не взаимодействует с FceRIрецепторами базофилов. Препятствуя взаимодействию IgE с базофилами и тучными клетками, препарат предотвращает дегрануляцию последних и выброс гистамина и других медиаторов воспаления [89].

У омализумаба имеется и другой механизм действия: препарат вызывает «down»регуляцию FceRI и, возможно, FceRIIрецепторов: например, в исследовании у людей после назначения омализумаба среднее число FceRIрецепторов на поверхности базофилов сокращалось с 220 000 до 8000 [90]. В результате «down»регуляции FceRIрецепторов высвобождение гистамина базофилами при приеме омализумаба сокращается на 90% [90].

ФАРМАКОДИНАМИКА

Уже в первых клинических исследованиях было установлено, что препарат позволяет снизить уровень сывороточного IgE в среднем на 90% [92]. Результаты дальнейших исследований продемонстрировали достоверное уменьшение количества обострений бронхиальной астмы приблизительно на 50% [93] и потребности в ингаляционных кортикостероидах в среднем на 119 мкг/сут (метаанализ 3 исследований [94]) у больных, применявших омализумаб. Имеются положительные результаты терапии омализумабом атопического ринита.