Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
Метаболизм циклесонида происходит непосредственно в дыхательных путях. За счет гидролиза практически не обладавший ГКСактивностью циклесонид превращается в активный метаболит дес-циклесонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата [61]. Благодаря тому что метаболизм (и, как следствие, активация) циклесонида происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает системных нежелательных эффектов [62].
Обратимая эстерификация (образование эфиров) ряда ГКС (будесонид, циклесонид) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается продолжительность их действия.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ
Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (пожилые) и глаукомы, появление капилляропатий и истончение кожного покрова [63] (табл. 3-6).
Таблица 3-6. Риск нежелательных эффектов ингаляционных ГКС
Нежелательный эффект
Риск
Угнетение гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы
Минимальный при использовании БДП в дозах менее 1500 мкг/сут (у детей менее 400 мкг/сут) или эквивалентных доз других иГКС
Остеопороз
Умеренный, но статистически значимый уже при дозе 500 мкг/сут*
Нарушение углеводного и липидного обмена
Низкий, клинически значимые нарушения отмечаются только при дозах более 1000 мкг/сут*
Истончение кожи
Может отмечаться уже при приеме 400 мкг/сут*
Геморрагическая сыпь
Дисфония
Встречается часто, но обычно не имеет клинического значения
Кандидоз полости рта и глотки
Менее 5%
Задержка роста
Противоречивые данные, трудно отделить влияние ГКС от влияния заболевания
* Дозы приведены в пересчете на БДП.
Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины больных, принимающих ингаляционные ГКС в виде дозированного аэрозоля. Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не уменьшает риска развития этого нежелательного явления, однако после отмены ГКС дисфония исчезает [64]. Другим частым нежелательным эффектом ГКС является развитие системного кандидоза (риск кандидоза имеет дозозависимый характер). Ингаляции через спейсер и полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции [65]. Все остальные нежелательные явления при использовании ГКС встречаются значительно реже.
Особенно остро встает вопрос о безопасности иГКС у детей. В частности, предметом постоянной дискуссии является задержка роста у детей, принимавших иГКС [63]. Исследования показывают, что влияние ингаляционных ГКС на рост может колебаться от слабого замедления
type: dkli00041
ТЕОФИЛЛИН
История применения теофиллина для терапии бронхообструкции насчитывает уже более 60 лет. Препарат обладает выраженным бронхолитическим действием, механизм которого заключается в неселективном ингибировании всех подтипов фосфодиэстеразы.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОДИНАМИКА
Фосфодиэстераза в клетках дыхательных путей отвечает за снижение концентрации:
– --циклического аденозинмонофосфата (вторичный мессенджер, вызывающий бронходилатацию);
– --циклического гуанозинмонофосфата (обладает противовоспалительным эффектом).
Теофиллин в терапевтических дозах снижает активность фосфодиэстеразы лишь на 15%, чего, однако, достаточно для выраженного бронхолитического действия [68]. Кроме того, теофиллин выступает в качестве антагониста аденозиновых рецепторов [69], стимулирует высвобождение катехоламинов в нервных окончаниях [70], ингибирует активность простагландинов [71] и фактора некроза опухолей альфа [72] и повышает эффективность ГКС. Благодаря этому теофиллин обладает не только бронхолитическим дозозависимым действием, но и слабым противовоспалительным эффектом, а также стимулирует диафрагмальное дыхание [73].
Бронхолитический эффект теофиллина зависит от дозы. В терапевтических концентрациях препарат не достигает максимально возможного эффекта.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Достоинства препарата существенно ограничены тем обстоятельством, что теофиллин обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15 - 20 мкг/мл); кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует проведения терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.
Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом достигая в плазме приблизительно таких же концентраций, что и при внутривенном введении. Метаболизм препарата происходит в печени путем окисления и метилирования. Период полувыведения теофиллина у взрослых составляет около 8 - 9 ч, однако эта величина подвержена существенным индивидуальным вариациям (табл. 3-7).
Таблица 3-7. Факторы, влияющие на продолжительность периода полувыведения теофиллина [74]
Состояние больного, клиническая ситуация
Период полувыведения, ч
Здоровые некурящие
4–16 (в среднем 8,7)
Дети
3,5
Цирроз печени и хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
20–30
После вакцинации БЦЖ и противогриппозной вакциной
У больных с hеrреs zоstеr, пневмонией
У больных с хроническим легочным сердцем