Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
Разновидность клеток
Изменение функционального состояния
Эозинофилы
Уменьшение числа эозинофилов (апоптоз) [40]
Тлимфоциты, макрофаги
Уменьшение синтеза цитокинов [42]
Тучные и дендритные
Уменьшение числа клеток [42, 43]
Эпителиальные
Уменьшение синтеза цитокинов и медиаторов воспаления [44]
Эндотелиальные
Уменьшение
Мышечные
Увеличение числа 2адренорецепторов, уменьшение цитокинов
Бронхиальные железы
Уменьшение отделения секрета [45]
ФАРМАКОДИНАМИКА
При назначении больным БА в виде ингаляций ГКС начинают действовать уже через несколько десятков минут. При этом эффект ингаляционных ГКС (их влияние на показатели спирометрии и уменьшение риска госпитализации в стационар) выше, чем у плацебо [46] и ГКС, назначаемых в виде инъекций [47], однако о полном эффекте регулярной терапии ингаляционными ГКС можно судить лишь спустя 3 - 4 мес лечения [48, 49].
У препаратов, способных накапливаться в клетках в эcтерифицированном виде (будесонид, циклесонид), и мометазона была доказана хорошая эффективность при приеме один раз в день [50, 51], однако в целом более частое назначение ингаляционных ГКС (четыре раза в день) позволяет добиться лучшего ответа на лечение, чем использование такой же суточной дозы, разделенной на два приема в день [52].
Соотношение «доза - эффект» для ГКС носит нелинейный характер. Так, на биологических моделях показано, что десятикратное увеличение дозы ГКС сопровождается увеличением максимальной выраженности эффекта только на 50% и удвоением продолжительности действия препарата [53]. У больных БА эффективность будесонида в дозе 200 - 400 мкг составляет 80%, а в дозе 400 - 600 мкг - 90% от препарата в дозе 1600 мкг [54]. Аналогичные данные были получены для флутиказона (рис. 3 -1).
path: pictures/0301.png
Рис. 3-1. Дозы флутиказона, соответствующие 80% и 90% от максимального эффекта препарата у больных БА [55].
Графики доза - эффект по отношению к различным проявлениям заболевания имеют различную форму; таким образом, у больных БА дозы ГКС, обеспечивающие отсутствие симптомов, недостаточны для поддержания оптимальных показателей спирометрии или хорошей переносимости физической нагрузки (рис. 3-2). Кроме того, степень ответа на назначение ГКС может существенно варьировать (рис. 3-3), а у ряда больных ответ на действие ГКС может полностью отсутствовать (резистентность к ГКС)[56].
path: pictures/0302.png
Рис. 3-2. Будесонид: соотношение доза - ответ для различных проявлений БА [57, 58].
path: pictures/0303.png
Рис. 3-3. Степень изменения ПСВ (% от исходного) через 12 нед терапии бронходилатирующими препаратами у 895 больных БА в возрасте от 15 до 85 лет [59].
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС приведены в табл. 3-5. Доля легочной депозиции ингаляционных ГКС в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеальной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в желудочно-кишечный тракт, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений, так как благодаря эффекту первого прохождения через печень пероральная биодоступность современных ингаляционных ГКС весьма низкая. С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, благодаря абсорбции в дыхательных путях.
Таблица 3-5. Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС
Параметр
Ингаляционные
БДП/БМП
будесонид
флутиказон
циклесонид/дес-циклесонид
мометазон
Биодоступность (при приеме внутрь), %
< 1 / 26
11
< 1
< 1/< 1
< 1
Депозиция в легких, %
51 (БДП)
28
16
52 (циклесонид)
14
Активация в ткани легких
Частично
–
–
+
–
Аффинность к рецептору
53 / 1345
935
1800
12 / 1200
1235
Местная ГКСактивность (активность дексаметазона = 1)
600
980
1200
Нет данных
Нет данных
Эстерификация
–
+
–
+
–
Липофильность
++/+++
+
+++
++++/++++
Связь с белками плазмы, %
87 (БДП)
88
90
99
98–99
Период полувыведения, ч
0,5 / 2,7
2,8
7,8
0,36 / 3,4
4,5
Объем распределения, л
20 / 424
183
318
207 / 897
Нет данных
Клиренс, л/ч
15/120
84
69
152/228
53,5
Активные метаболиты имеются только у двух современных ГКС - беклометазона дипропионата (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон17монопропионат - БМП) [60] и циклесонида [61].