Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

path: pictures/0450.png

Рис. 4-50. Интерстициальный макрофаг с умеренно развитыми профилями КГ и гЦСТ, небольшим числом ЛГ и М. КГ - комплекс Гольджи, гЦСТ - гранулярная цитоплазматическая сеть, ЛГ - лизосомальные гранулы, М - митохондрия. Ув. 19 000.

В работах последнего десятилетия обсуждается возможность развития у ИМ самостоятельной антигенпрезентирующей способности, связанной с экспрессией на их поверхности комплекса белков гистосовместимости класса 2 и CD54 [36]. Показана возможность прямого взаимодействия макрофагов интерстициального компартмента с ДК [37].

type: dkli00079

ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ

Дендритные клетки располагаются на всем протяжении респираторного тракта, в альвеолярном интерстиции, в перибронхиальной и периваскулярной соединительной ткани, а также в бронхоассоциированной лимфоидной ткани и медиа-стинальных лимфатических узлах [38, 39]. Они довольно подвижны и могут мигрировать в межклеточном веществе соединительной ткани. Наибольшее число ДК локализуется

в верхних отделах дыхательных путей; с уменьшением калибра бронхов число этих клеток уменьшается [40]. Наиболее дифференцированные формы - клетки Лангерганса располагаются среди эпителиоцитов, где они формируют развитую сеть, контролирующую поступление антигенного материала с воздухом [41]. Взаимодействие этих клеток с микроорганизмами происходит за счет TLRрецепторов. Доказано, что активация in vitro различных рецепторов этого класса (TLR2, TLR4, TL9) ускоряет антигенпрезентирующую способность ДК, связанную с экспрессией белков главного комплекса гистосовместимости класса 2 [42, 43]. Эти молекулы обеспечивают транспортировку на клеточную поверхность переработанных до простых пептидов иммуногенных фрагментов микробов (Iaбелки), где они представляются Тклеточному рецептору на СD+Тлимфоцитах. Кроме того, ДК выделяют цитокины, которые определяют Тхелперный ответ. В присутствии ИЛ12 и ИЛ18 доминирует ответ Т₁хелперов, а в присутствии ИЛ4 и ИЛ13 - Т₂хелперов [28]. Среди лимфоцитарных цитокинов, активирующих функции МЛ, важное значение имеют гамма-интерферон (ИФНгамма), КСФМ, фактор некроза опухолей (ФНО), ИЛ4, ИЛ13, а среди ингибирующих - ИЛ10 [44].

У человека Iа-подобные белковые структуры выявляются на поверхности ДК разной степени зрелости с помощью антиHLADRантител. Содержание DRпозитивных макрофагов в БАЛ здоровых добровольцев отличается большой индивидуальной вариабельностью [45]. Клетки Лангерганса в нормальном легком составляют не более 1%, но могут накапливаться в респираторном тракте и материале БАЛ при некоторых нарушениях иммунного ответа, в частности при гистиоцитозеХ [6, 46]. Эти клетки не проявляют заметной поглотительной активности, что отражается на их структурной организации и затрудняет достоверную идентификацию при световой микроскопии. При электронно-микроскопическом исследовании на поверхности клеток Лангерганса видны специализированные образования плазмолеммы - Хтельца (рис. 4-51). Профили этих структур, кроме того, выявляются в эктоплазме в виде характерных мембранных образований палочковидной и ракеткообразной формы. Здесь же располагаются везикулы и вакуоли со светлым содержимым. Обращает внимание небольшое число лизосомоподобных включений и практически полное отсутствие вторичных лизосом и фагосом.

path: pictures/0451.png

Рис. 4-51. Клетка Лангерганса в материале БАЛ при гистиоцитозеХ: а - общий вид, в эктоплазме располагаются ВЗ и Хт. Ув. 20 900; б - инвагинация плазмолеммы с формированием Хт. ВЗ - везикулы, Хт - Хтельце. Ув. 52 000.

type: dkli00080

РОЛЬ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ В РАЗВИТИИ ЗАЩИТНОЙ ГРАНУЛЕМАТОЗНОЙ РЕАКЦИИ ЛЕГКИХ

Со времен И.И. Мечникова защитную функцию гранулематозного воспаления связывают преимущественно с МФ. Основной стимул, вызывающий приток моноцитов в очаг, исходит от самих МЛ, в цитоплазме которых персистируют сохраняющие жизнеспособность микроорганизмы. Типичным примером хронического инфекционного воспаления является гранулематозная реакция легких, вызванная M . tuberculosis. Установлено, что палочковидные формы этого возбудителя могут долго паразитировать в цитоплазме АМ, где они сохраняют способность к формированию колоний (рис. 4-52).

path: pictures/0452.png

Рис. 4-52. Скопления палочковидных форм МБТ в цитоплазме АМ мыши, зараженной M. tuberculosis. МБТ - микобактерии туберкулеза, НЛ - нейтральные липиды. Ув. 34 000.

Низкая биоцидность макрофагов, расположенных на поверхности респираторного эпителия, и высокая устойчивость клеточных стенок возбудителя к ферментативному расщеплению - причина внутриклеточного паразитирования не только микобактерий туберкулеза, но также Leishmania, Legionella, Pseudomonas [2, 11]. Патогенетически важно, что часть АМ с незавершенным фагоцитозом попадает в богатый сосудами интерстиций, где становится центром привлечения лимфоцитов и моноцитов. Направленное продвижение мононуклеаров в зону гранулемы связано с формированием градиента концентрации хемотоксинов, которые выделяют пораженные возбудителем резидентные макрофаги [47]. К ним относятся такие медиаторы воспаления, как ФНО, IL1, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), макрофагальный хемокин (MDC - от англ. macrophage derived chemokine), лейкотриены [28, 44]. Одновременно сигнал к формированию гранулемы поступает от сенсибилизированных Тлимфоцитов - эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Среди цитокинов, которые они вырабатывают, важное значение для гранулемогенеза имеют фактор торможения миграции моноцитов и IL2. Они ускоряют приток и закрепляют моноциты в очаге инфекции, регулируют их трансформацию в клетки с разной функциональной направленностью. Фагоцитирующие мононуклеары экссудата обладают большим, чем у резидентных макрофагов, микробицидным потенциалом, так как продуцируют активные формы кислорода. С помощью фермента оксидазы фагоцитов (phox) происходит восстановление молекулярного

кислорода и окисление никотинамид-динуклеотид-фосфата, в ходе которого образуется супероксидный анион-радикал [48]. С помощью супероксиддисмутазы он может превращаться в более сильный микробицидный фактор - пероксид водорода. Обсуждается возможность продукции активированными МЛ оксида азота, ингибирующего бактериальные рибонуклеотидредуктазы [49]. Вместе с тем в МФ эти процессы выражены в значительно меньшей степени, чем в полиморфноядерных лейкоцитах [2]. Привлечение последних в очаг воспаления приводит к некрозу мононуклеарной гранулемы.

Другим показателем несостоятельности макрофагальных механизмов элиминации некоторых инфекционных агентов является фиброз очага воспаления. Реакцию запускают сенсибилизированные Тлимфоциты, которые активируют дифференцировку моноцитов в секретирующие макрофаги, в том числе эпителиоидные клетки и клетки Пирогова - Ланхганса. При изучении их ультраструктурной организации обращает внимание редукция лизосомального аппарата и фагосом на фоне большого числа секреторных везикул в эктоплазме (рис. 4-53). С этими клетками связывают продукцию в гранулеме большого количества ростовых факторов и цитокинов, усиливающих аттракцию, пролиферацию и синтез фибриллярных белков фибробластами [44]. Одни (IL1, ИФНгамма, ФНО, КСММ) подготавливают (коммитируют) фибробласт к синтезу, другие (ТФР, фактор роста фибробластов - ФРФ) - его запускают. Замечено, что один и тот же модулятор может поразному коммитировать фибробласты в разные фазы воспаления. Например, в период усиленного роста гранулемы IL1 побуждает фибробласты к синтезу коллагеназы, разрушающей коллаген. Впоследствии он может активировать ТФР, ускоряющий синтез фибриллярных белков в этих клетках [2]. В свою очередь фибробласты, индуцированные макрофагами, вырабатывают цитокины, стимулирующие секреторную функцию МФ. Повышенная выработка элементов фиброзной ткани может также происходить при концентрации в гранулеме гиперактивных, секретирующих IL2, Тлимфоцитов. К числу таких заболеваний, очевидно, можно отнести саркоидоз, для которого характерно преобладание в гранулеме эпителиоидных клеток различной степени зрелости. Это находит свое отражение в макрофагальной формуле БАЛ (подсчет относительной доли содержания макрофагов с разным фенотипом), где секретирующих макрофагов почти в 3 раза больше, чем при диссеминированном туберкулезе [15, 18].

path: pictures/0453.png

Рис. 4-53. Эпителиоидная клетка с большим числом ВЗ в цитоплазме. Материал БАЛ при диссеминированном туберкулезе легких. ВЗ - секреторные везикулы. Ув. 14 200.

type: dkli00064

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, МЛ - гетерогенная популяция мононуклеаров, расположенных в различных отделах органа, но обеспечивающих единую систему защиты от эндо- и экзогенных нарушителей тканевого гомеостаза. Осуществляя фагоцитоз любого «лишнего» материала, они обеспечивают определенный уровень естественной резистентности организма и одновременно являются эффекторами развития ГЗТ, становления противоинфекционного иммунитета. Все продукты секреции МЛ, которые в норме являются физиологическими регуляторами клеточных и гуморальных реакций в регионе, могут выступать в качестве движущего начала мононуклеарного воспаления. Функциональная мобилизация легочных МФ особенно наглядно проявляется в ходе развития гранулематозной реакции, отражающей особенности дифференцировки мононуклеаров в зависимости от этиологического фактора, особенностей региона, общей резистентности организма. В связи с этим изучение структурнофункциональной гетерогенности макрофагов БАЛ (определение макрофагальной формулы) создает реальную основу для расширения возможностей дифференциальной диагностики различных гранулематозных заболеваний легких.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.
– Новосибирск: Наука, 1983.
– 254 с.

2.Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей.
– Новосибирск, 1997.
– 249 с.

3.Белоцкий С.М., Суслов А.П., Литвинов В.И. Факторы естественной резистентности при инфекциях // Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова - М., 1994.
– С. 72 - 90.

4.Lipscomb M.F., Bice D.E., Lyons C.R. et al. The regulation of pulmonary immunity // Adv. Immunol.
– 1995.
– Vol. 59.
– P. 369.

5. Riches D.W.H. Signalling heterogeneity as a contributing factor in macrophage functional heterogeneity // Semin. Cell. Biol.
– 1995.
– Vol. 6.
– P. 377.

6.Лепеха Л.Н. Макрофаги легких // Клеточная биология лёгких в норме и при патологии / Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой.
– М.: Медицина, 2000.
– С. 234 - 252.

7.van Furth R., Diesselhoff-den Dulk M.M.C., Mattie H. Quantitative study on the production and kinetics of mononuclear phagocytes during an acute inflammatory reaction // J. Exp. Med.
– 1973.
– Vol. 138.
– P. 1314.

8.Tarling J.D., Coggle J.E. Evidence for the pulmonary origin of alveolar macrophages // Cell Tissue Kinet.
– 1982.
– Vol. 15.
– P. 577.

9.Zhu H., Naito M., Umezu H. et al. Macrophage differentiation and expression of macrophage colony-stimulating factor in murine milky spots and omentum after macrophage elimination // J. Leukoc. Biol.
– 1997.
– Vol. 61.
– P. 36.