Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
В отличие от врожденного адаптивный иммунитет формируется в ответ на внедрение чужеродных агентов (иммунный ответ) и основан на распознавании индивидуальных чужеродных молекул - антигенов. Иммунный ответ осуществляется лимфоидными клетками - Т и Влимфоцитами. Влимфоциты развиваются в костном мозгу, Тклетки - в специализированном органе - тимусе. В процессе развития лимфоцитов в ходе перестроек генов антигенраспознающих рецепторов формируются клоны, отличающиеся друг от друга специфичностью этих рецепторов. Структура рецепторов Т и Вклеток различна: на Вклетках их основой является молекула иммуноглоублина (Ig), на Тклетках - димеры, обозначаемые как Тклеточные рецепторы (ТСR). Вклетки распознают как растворимые, так и связанные с клеточной мембраной молекулы, Tклетки - только фрагменты молекулы антигена, встроенные в состав молекулы МНС. Рецепторы каждого клона лимфоцитов распознают одну молекулу или небольшую группу
Связывание чужеродных молекул с антигенраспознающими рецепторами служит источником внутриклеточных сигналов, приводящих к дифференцировке эффекторных клеток адаптивного иммунитета. Тлимфоциты, которые имеют мембранную молекулу CD4 и распознают с ее участием антигенные пептиды в составе молекул МНС класса II, дифференцируются в Тхелперы. Их функция состоит в контактной и гуморальной (через секрецию цитокинов) «помощи», необходимой для развития других эффекторных лимфоцитов, а также активации макрофагов. Продуктами дифференцировки CD4<sup>+</sup> Тклеток являются две разновидности хелперов - Th1 и Th2 (рис. 4-54). Они отличаются набором секретируемых цитокинов, что определяет различие их функций. Ключевым цитокином Th1клеток является интерферон гамма (IFNгамма) , который является стимулятором макрофагов и в силу этого определяет развитие воспалительного варианта клеточного иммунного ответа. Эта форма иммунного ответа защищает организм от внутриклеточных патогенов, локализующихся в эндоплазматических гранулах, например микобактерий, некоторых простейших и т.д. Ключевым цитокином Th2клеток служит интерлейкин-4 (IL4), который обеспечивает антигензависимую дифференцировку Вклеток и, вследствие этого, направляет развитие гуморального иммунного ответа.
path: pictures/0454.png
Рис. 4-54. Дифференцировка Тхелперов (выбор направления иммунного ответа).
Тлимфоциты, несущие корецептор CD8, необходимый для распознавания антигенных пептидов в составе молекул МНС класса I, дифференцируются в цитотоксические Тлимфоциты. Эта разновидность эффекторных Тклеток убивает клеткимишени по механизму контактного киллинга, описанного выше. Их отличие от естественных киллеров состоит в том, что для их образования требуется иммунный ответ и они вызывают гибель только тех клетокмишеней, на поверхности которых присутствует антиген, распознаваемый рецептором цитотоксического Тлимфоцита. CD8<sup>+</sup> Тклетки служат эффекторами цитотоксического клеточного иммунного ответа. Эта форма иммунитета защищает организм от вирусов, внутриклеточных патогенов, локализующихся в цитоплазме, а также от опухолей.
Влимфоциты, распознавшие антиген, дифференцируются при участии Тхелперов в антителообразующие (плазматические) клетки. Они секретируют Igантитела, т.е. молекулы, идентичные по структуре и сродству к антигену своим мембранным рецепторам. В ходе иммунного ответа под влиянием контактов с Тh2клетками и секретируемых ими цитокинов происходит переключение исходного изотипа мембранных рецепторов Вклеток IgM на другие изотипы - IgG, IgA, IgE. Параллельно повышается сродство к антигену их рецепторов, а следовательно, и секретируемых антител. Антитела связывают антиген, как свободный, так и локализующийся на поверхности патогенов. Это способствует фагоцитозу клетокмишеней и иммунных комплексов клетками врожденного иммунитета и вызывает активацию системы комплемента, приводящий к лизису клеток. Гуморальный иммунный ответ обеспечивает защиту организма от внеклеточных патогенов.
После удаления из организма чужеродных клеток и молекул остаются клетки памяти, сформировавшиеся в процессе иммунного ответа. Это - клоны долгоживущих Т и Влимфоцитов, обладающие способностью к более быстрой и эффективной реакции на повторное поступление того антигена, который распознают рецепторы этих клеток. Клетки памяти служат субстратом иммунологической памяти, обеспечивающей более высокую устойчивость организма к конкретным патогенам, с которыми он ранее контактировал, т.е. состояние приобретенного иммунитета.
type: dkli00082
ИММУННАЯ ЗАЩИТА ЛЕГКИХ И ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ. СТРУКТУРНЫЕ ОСНОВЫ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ
Общая площадь слизистых оболочек дыхательных путей человека составляет 150 м<sup>2</sup>. Они являются не только механическим барьером
СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ФОРМИРОВАНИЕ ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННОГО С ОРГАНАМИ ДЫХАНИЯ
В легких и дыхательных путях имеется несколько отделов (компартментов), в которых сосредоточены клетки иммунной системы: внутрисосудистый, интерстициальный, бронхиальный и внутрибронхиальный [3]. Внутрисосудистый отдел представлен лейкоцитами местной сосудистой сети и служит источником клеток, мигрирующих в ткани, непосредственно не участвуя в их защите. В системе дыхания имеются две системы циркуляции, которые снабжают кровью альвеолы и бронхи [4]. Условия миграции из них клеток несколько различаются интенсивностью и молекулярными механизмами. Интерстициальный пул иммуноцитов локализуется в рыхлой соединительной ткани паренхимы легких. Он формируется за счет клеток, мигрирующих из сосудов альвеолярной системы циркуляции. По своему составу он сходен с лейкоцитами крови. Бронхиальный компартмент является частью лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками бронхов - МАЛТ (MALT - от mucosaassociated lymphoid tissue [5 - 7]). Она подразделяется на эпителиальный (собственно слизистая оболочка), субэпителиальный (пространство под базальной мембраной, занятое рыхлой соединительной тканью и часто обозначаемое по аналогии с кишечником как lamina propria) и структурированный (лимфоидные фолликулы и прилегающая ткань) отделы. По своему клеточному составу мукозальный (особенно собственно эпителиальный) отдел существенно отличается от двух предыдущих, что объясняется избирательностью механизма миграции клеток из сосудов бронхиальной системы циркуляции. Столь же своеобразен состав клеток внутрибронхиального пула, формирующегося в результате миграции лейкоцитов через стенку бронхов [8]. Если бронхиальный отдел в бронхолегочном тракте аналогичен по своей структуре таковым в других отделах лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, хотя и отличается от них деталями клеточного состава, то внутрибронхиальный пул уникален для бронхов и отсутствует как в кишечнике, так и в урогенитальном тракте.
Наибольший объем сведений получен относительно лимфоидного компартмента, связанного со слизистой оболочкой бронхов (рис. 4-55). Как и в других отделах MAЛT [3, 9, 10], в респираторном тракте выделяют структуры и клетки, обеспечивающие афферентное (индукторное), центральное и эфферентное (эффекторное) звенья иммунного ответа. Афферентное звено включает клетки и структуры, обеспечивающие восприятие сигнала от чужеродных клеток и их молекул. Эту функцию выполняют по преимуществу клетки бронхиального отдела - М-клетки (от англ. microfold cells), транспортирующие чужеродный материал, а также антигенпрезентирующие клетки (прежде всего дендритные), которые поглощают антиген. Центральное звено представлено лимфоидными структурами слизистой оболочки (прежде всего фолликулами), в которых осуществляется предварительная обработка антигенного сигнала, и региональными лимфатическими узлами, в которых эта обработка осуществляется в полном объеме и где образуются эффекторные клетки и клетки памяти. Эффекторное звено включает весь спектр исполнительных клеток - цитотоксические и хелперные Тлимфоциты, антигенпродуцирующие клетки - плазмоциты, а также макрофаги, естественные киллеры и другие клетки врожденного иммунитета. Эти клетки локализуются преимущественно в слизистой оболочке воздухоносных путей, а также в подслизистом слое. Эффекторные клетки содержатся также в интерстициальной ткани легких и в бронхиальном просвете.
path: pictures/0455.png
Рис. 4-55. Структура локального сегмента иммунной системы слизистых оболочек.
В зависимости от локализации в дыхательных путях выделяют два автономных комплекса лимфоидных структур дыхательной системы. В верхних дыхательных путях это лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой, - НАЛТ (в международной литературе - NALT, от nasopharynxassociated lymphoid tissue) [7, 11], в нижних дыхательных путях - лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами, - БАЛТ (BALT - от bronchusassociated lymphoid tissue) [11, 12].
Хотя НАЛT обслуживает верхние дыхательные пути, она имеет прямое отношение к иммунной защите всей дыхательной системы, являясь важнейшим афферентным звеном данного ареала. У мышей НАЛT представляет собой парный лимфоидный орган, который по структуре похож на пейеровы бляшки тонкого кишечника. У человека (а также у собак, приматов) эквивалентом NALT являются аденоиды и миндалины кольца Пирогова - Вальдейера [13]. В состав кольца входит 6 миндалин - лингвальная и глоточная (обе - непарные), трубные (связанные с евстахиевыми трубами) и небные (обе - парные). Лингвальная и небные миндалины контролируют ротовую полость, глоточная и трубные - собственно носоглотку.