Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

Воспалительные макрофаги присутствуют в небольшом количестве в нормальной ткани БАЛТ, но их численность значительно возрастает за счет усиления миграции моноцитов из крови при развитии воспаления, в генезе которого они играют центральную роль. Основную роль в привлечении моноцитов в очаг воспаления играют хемокины ССL2, CCL7, CCL8, CCL13 (МСР14), CCL5 (RANTES). Макрофаги проникают в просвет бронхов. В искусственно индуцированной мокроте макрофаги составляют большинство клеток - до 59%. Воспалительные макрофаги секретируют воспалительные цитокины IL1бета, TNFальфа, IL6, IL18, а также ряд хемокинов. Они способны презентировать антиген, но слабее, чем дендритные клетки.

Дендритные клетки служат связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Они локализуются преимущественно в БАЛТ и НАЛТ; здесь их содержание ниже в эпителиальном и выше в подслизистом слое [17]. Дендритные клетки дыхательной системы происходят

из миелоидных клетокпредшественников, циркулирующих в крови. Основным маркером дендритных клеток слизистых является бета₂интегрин CD11с. Они характеризуются также высоким уровнем экспрессии молекул МНС класса II и антигенпрезентирующих молекул для липидных антигенов - CD1a. Костимулирующие молекулы CD80 и CD86, важные для презентации антигена, экспрессированы на них слабо. Дендритные клетки слизистых дыхательных путей продуцируют супрессорный цитокин IL10, что способствует дифференцировке Th2лимфоцитов, регуляторных Тклеток и антителопродуцирующих клеток. Секреция IL12, наоборот, выражена слабо, с чем связана слабая способность этих клеток индуцировать дифференцировку Тхелперов Th11. Основными факторами выживания и пролиферации для них являются IL4 и GMCSF. Время оборота дендритных клеток в легких - 7 - 10 сут, в эпителии дыхательных путей - 2 сут. После этого они мигрируют в региональные лимфоузлы или погибают.

Миграция дендритных клеток из слизистой оболочки стимулируется, когда дендритные клетки в условиях воспаления поглощают аэрогенные антигены - путем пиноцитоза (способность к которому выражена у них сильнее, чем у других клеток) или фагоцитоза [18]. Мобилизация дендритных клеток из слизистых оболочек осуществляется при участии TNFальфа. Направление миграции дендритных клеток в тимусзависимые зоны лимфатических узлов определяется хемокинами CCL19 и CCL21 (дендритные клетки слизистых оболочек несут рецептор для этих хемокинов CCR7). В процессе миграции происходит обработка антигена и включение его фрагмента в состав мембранных молекул МНС I и II классов. Параллельно усиливается экспрессия на дендритных клетках костимулирующих молекул CD80 и CD86. В результате клетки приобретают выраженную способность презентировать антиген Тхелперам, что они и осуществляют в региональных лимфоузлах [19]. Этот процесс играет ключевую роль в запуске иммунного ответа. Таким образом, дендритные клетки, воспринимающие антиген и доставляющие его в лимфоузел, служат главными факторами афферентного (индукторного) звена иммунной системы слизистых оболочек.

Дендритные клетки, локализующиеся в легочной паренхиме, экспрессируют больше молекул МНС класса II, чем дендритные клетки слизистых, и имеют другие признаки зрелости. Они менее реактивны и лишены способности мигрировать в лимфатические узлы.

ЛИМФОЦИТЫ

Популяция лимфоидных клеток легких и дыхательных путей включает несколько разновидностей Т, В и NKлимфоцитов. Лимфоциты присутствуют в эпителиальном и подслизистом слоях БАЛТ, а также в интерстициальной ткани легких. Лимфоциты определяются в малом количестве также в просвете бронхов (10 - 15% от общего числа клеток). Состав лимфоидных популяций в MALT, в частности БАЛТ, отличается от такового в лимфатических узлах, селезенке или в популяциях циркулирующих лимфоцитов.

Лимфоциты, как и другие клетки иммунной системы, имеют гематогенное происхождение. Они мигрируют в слизистые оболочки бронхолегочного аппарата или сразу после их образования (гаммадельтаТклетки, естественные киллеры, наивные Т и Вклетки), или после стимуляции антигеном в лимфоидных органах (эффекторные В и альфабетаТклетки, клетки памяти). Пути и механизмы их миграции будут рассмотрены ниже.

Т лимфоциты локализуются во всех лимфоидных компартментах легких и бронхов. Их популяция наиболее разнообразна по составу. Они являются единственной разновидностью лимфоцитов, локализующихся в эпителиальном слое слизистой оболочки и распределены в ней диффузно (внутриэпителиальные Тклетки): одна Тклетка приходится на 4 - 6 эпителиальных клеток [10]. В структурированной ткани БАЛТ их содержание ниже, чем Влимфоцитов. Тклетки представлены в респираторном тракте пятью основными субпопуляциями - гаммадельтаТклетками и четырьмя разновидностями альфабетаТклеток - CD4⁺CD25^Тхелперами, CD4⁺CD25⁺ регуляторными Тклетками, CD8⁺ цитотоксическими Тлимфоцитами и NKTклетками [16].

В слизистой оболочке бронхов гаммадельта Т клетки, содержание которых в кровотоке не превышает 1%, составляют 10 - 20% от общего числа Тклеток. Они сосредоточены преимущественно в эпителиальном и субэпителиальном слоях и практически не рециркулируют. Их главная особенность состоит в структуре их рецептора TCR, образованного полипептидными цепями гамма

и дельта (в отличие от большинства Тклеток, имеющих TCR состава альфабета). гаммадельтаTCR характеризуется более узким спектром специфичности, чем альфабетаTCR. Большая часть этих клеток являются потомками гаммадельтаТклеток, выселяющихся из тимуса в эмбриональном и раннем постнатальном периоде, а затем локально самоподдерживаются. гаммадельтаТклетки участвуют в первой линии защиты слизистых оболочек (спектр их активности до конца не выяснен) и выполняют регуляторную функцию.

альфабета Т Клетки составляют 80 - 90% от общего числа Тлимфоцитов бронхолегочной системы. В структурированной части БАЛТ сосуществуют клетки, экспрессирующие молекулы CD45RA (маркер наивных Тклеток) и CD45R0 (маркер эффекторных клеток и клеток памяти). Практически все лимфоциты эпителиального слоя относятся ко 2й группе, т.е. являются Тклетками памяти или эффекторными Тлимфоцитами [20, 21]. Тклетки слизистой оболочки бронхов активно рециркулируют (см. ниже). Они способны также перемещаться в базоапикальном направлении, что обусловливает попадание этих клеток в просвет бронхов. Среди альфабетаТклеток, локализующихся в эпителиальном слое слизистых оболочек бронхов, преобладают (80 - 90%) CD8⁺ Тклетки, тогда как в подслизистом слое и интерстициальной ткани преобладают CD4⁺ Тклетки. В подслизистом слое, как и в крови, соотношение процента CD4⁺ клеток примерно в 2 раза выше, чем CD8⁺ клеток.

CD8⁺ T клетки выполняют функцию цитотоксических Тлимфоцитов и осуществляют защиту от вирусов, разрушая инфицированные клетки. Часть этих клеток экспрессирует гомодимерную форму молекулы корецептора - CD8альфаальфа (в отличие от большинства CD8⁺ клеток, несущих молекулу CD8альфабета).

CD4⁺ Т клетки по преимуществу относятся к Тхелперам. Среди них преобладают клетки, продуцирующие IL4, IL5, IL9, IL3, GMCSF, т.е. Тхелперы Th2типа. Это соответствует способности дендритных клеток респираторной системы индуцировать дифференцировку Th2лимфоцитов, что обусловлено микроокружением, в котором преобладают IL4 и другие Th2цитокины. О решающей роли микроокружения Тклеток в определении пути дифференцировки Тхелперов свидетельствует тот факт, что в культуре Тклеток, выделенных из слизистых оболочек бронхов (и, таким образом, изолированных от микроокружения), преобладает дифференцировка в направлении Th1клеток, секретирующих IFNгамма и IL2 [22].

В слизистых оболочках дыхательных путей обнаружены CD4⁺ клетки, относящиеся к субпопуляции естественных регуляторных Т клеток (Treg), для которых характерна экспрессия мембранных молекул CD25, CTLA4, GITR и внутриклеточной молекулы Foxp3. Здесь обнаружены также индуцируемые антигеном адаптивные регуляторные Тклетки типа Tr1, секретирующие IL10.

NK клетки являются основным типом лимфоцитов в интерстициальном отделе легких и присутствуют также в подслизистом слое бронхов. Они обеспечивают преимущественно защиту от вирусов. В отличие от цитотоксических Тлимфоцитов, выполняющих сходную функцию, NKклетки формируются в ходе нормального развития, а не под влиянием антигена и являются факторами первой линии защиты.

В лимфоциты бронхолегочного тракта и интерстициальной ткани поступают из кровотока. В органах системы дыхания присутствуют обе основные субпопуляции Влимфоцитов - В1 и В2. В1клетки мигрируют из брюшной полости и локализуются в собственной пластинке слизистой оболочки. Их пролиферацию вызывают цитокины IL5 и IL15. Эти клетки участвуют в первой линии иммунной защиты, являясь источником естественных антител, в том числе антител к ключевым антигенам патогенов. Обычные Вклетки (или В2клетки), как и Тлимфоциты, представлены в большей степени не наивными клетками, а клетками, контактировавшими с антигеном, в основном клетками памяти. Вклетки присутствуют в субэпителиальном (подслизистом) слое слизистых оболочек и составляют основной тип клеток в фолликулах БАЛT и НАЛT (у человека - миндалин кольца Пирогова - Вальдейера). Среди Влимфоцитов в верхних дыхательных путях и НАЛT преобладают Вклетки, несущие антигенраспознающий рецептор IgA изотипа. Это объясняется тропностью IgA⁺ Вклеток к слизистым оболочкам (см. ниже) и особенностями локальной дифференцировки Вклеток, обусловленной микроокружением слизистых оболочек [23]. Эпителиальные клетки, в том числе бронхиальные, спонтанно вырабатывают TGFбета, который служит фактором, определяющим переключение Сгенов иммуноглобулинов на IgHальфа, кодирующий изотип IgA. Другим фактором, определяющим дифференцировку IgA⁺клеток, служит присутствие IL5, IL6 и IL10, которые поддерживают размножение IgA⁺ клеток. Источником названных цитокинов являются не только Th2лимфоциты, но и эпителиальные клетки.