Временн?я структура биосистем и биологическое время

Чернышева Марина

Время как фактор генеза информации, определяющей реакцию биосистемы

Очевидно, что поскольку в биосистемах различные процессы представляют собой референты времени, то судить о роли времени в генезе информации можно по влиянию изменений темпоральных параметров генерируемых организмом процессов на реакции его структур. Рассмотрим конкретные примеры в нервной и гормональной системах.

В течение нескольких десятилетий в нейробиологии широко исследуется время-зависимая синаптическая пластичность, Spike-Timing-Dependent Plasticity, выраженная в феноменах длительной посттетанической потенциации или депрессии синаптической передачи, лежащих в основе обучения и запоминания (информации).

Показано, что возможность их регистрации на уровне одного синапса зависит от скорости разряда потенциалов действия в аксоне (его пресинаптическом окончании) и длительности временного интервала между пре- и постсинаптическим потенциалами (Delgado et al., 2010;

и мн. др.). В нейрогормональной системе широко распространен частотный принцип декодирования информации генома, что хорошо исследовано на гормонах, регулирующих репродуктивные функции. Например, в определенной группе клеток переднего гипофиза синтезируются гонадотропные гормоны, фолликулстимулирующий (FSH) и люте-инизирующий (LH), молекулы которых представляют собой димеры, состоящие из схожей - и специфичной -субъединиц (соответственно FSH и LH). Транскрипция гена FSH или LH и выделение того или другого гонадотропина из одной клетки переднего гипофиза зависят от частоты воздействия гонадолиберина (стимулирующего нейропептида гипоталамуса): при низкой частоте, с интервалом, равным 120 мин или большим, продуцируется FSH, при большей частоте (интервал между воздействиями гонадолиберина от 8 до 60 мин) – LH (Burger et al., 2008; BurgerDaniel et al., 2011; Constantin, 2011, и др.). (рис. 1).

с. 1. Схема регуляции синтеза FSH и LH в аденогипофизе при высокой (слева) и низкой (справа) частоте (f, F) секреции гонадолиберина (LHRH). Обозначения: TFs – транскрипционные факторы; CREB – транскрипционный фактор, связывающийся с цАМФ-респонсивным элементом (CRE) промотора гена; JNK – киназа N- конца киназы cJun; ERK- extracellular-regulated киназа МАРК- каскада; CaMKII – кальций-кальмодулин- зависимая киназа II; ICER- inducible cAMP early repressor) – репрессор транскрипции. Пояснения в тексте.

Исследования in vitro и in vivo, а также математическое моделирование показали, что высокочастотное воздействие гонадолиберина вызывает в клетках гипофиза активацию (разную по временной последовательности и длительности) группы транскрипционных факторов (SF1, SRF, DAX1, Erg-1, NFAT), кооперативное воздействие (Tsaneva-Atanasova et al., 2012) которых на промотор гена LH вызывают его транскрипцию. При этом высокая (но не низкая) частота воздействия гонадолиберина стимулирует также транскрипцию гена тормозного фактора ICER (inducible cAMP early repressor) (Ciccone et al., 2010), блокирующего селективную активацию гена FSH транскрипционным фактором CREB (Thompson et al., 2013). Поскольку рецептор гонадолиберина сопряжен с Gs и Gq/G11 белками мембраны гонадотропоцита, то его активация приводит не только к росту активности цАМФ-зависимой протеин киназы А, фосфорилирующей и активирующей CREB, но и вызывает осцилляции внутриклеточного Са2+. Высокочастотное воздействие гонадолиберина на клетку кодируется внутриклеточно быстрыми ритмами Са2+, что способствует экспрессии ЛГ, тогда как при низкочастотном воздействии медленные ритмы Са2+ усиливают экспрессию FSH (Haisenleder et al., 2001). Кроме того, при низкочастотной стимуляции гонадолиберином рост Са2+-зависимого (при участии протеинкиназ С) фосфорилирования ERK1/3 (конечных киназ МАРК-каскада) и кальций/кальмодулин-зависимой киназы II (СаMКII) увеличивают амплитуду секреции FSH (Burger et al., 2008, и др.) (рис. 1). Этот же частотно зависимый характер эффекта показан для полового стероидного гормона эстрадиола, частотное или постоянное выделение которого вызывает разные реакции клетки-мишени (Heldring et al., 2007). Кроме того, прослежена последовательность время-зависимых процессов: запуска стероидом транскрипции разных комплексов генов (Schnoes et al., 2008) и включения разных метаболических реакций (Foulds et al., 2012).

Описанное различие время-зависимых эффектов гормона или нейромедиатора на уровне клетки определяется темпоральными параметрами процессов, запускаемых ими как лигандами рецепторов. Прежде всего, это скорости процессов связывания лиганда с рецептором, передачи сигнала в клетку и диссоциации комплекса, т. е. освобождения рецептора для последующего связывания с гормоном или медиатором. Это определяет возможный диапазон частот эффективного воздействия. Необходимость длительного безимпульсного воздействия медиатора или гормона может быть обусловлена его низкой концентрацией. Это и/или низкая аффинность рецептора также требует накопления и локально повышенной концентрации лиганда у поверхности клетки. Длительность такого процесса накопления обусловливает величину латентного периода реакции, т. е. является для клетки информационно значимым фактором. Заметим, что по определению рецептор воспринимает сигнал/воздействие, усиливает его и передает на внутриклеточные системы молекул-посредников (системы сигналинга). Выбор последних

определяется типом рецептора и его локализацией (в клеточной мембране, цитозоле, ядре или митохондриях). Это также может оказывать влияние на длительность латентного периода эффекторной реакции клетки и ее темпоральные параметры, что является информационно значимым сигналом для других клеточных структур, соседних клеток, ткани, органа или физиологической системы. На роль изменения латентности и длительности временных процессов в генезе информации указывают данные по различению нейронами головного мозга двух тактильных раздражений кожи, следующих друг за другом, на базе различий длительностей латентных периодов двух ответов нейрона с учетом длительности спайка (Foffani et al., 2009). Следовательно, в этом случае различие двух темпоральных характеристик временных процессов (компонентов эндогенного времени) является фактором генеза информации о дискретности последовательных воздействий. Cхожие результаты получены для ответов нейронов таламо-кортикальной системы грызунов на два последовательных звуковых стимула (Huetz et al., 2009).

В целом, возможность одновременного генеза информации и эндогенного времени в сенсорных структурах и метаболических процессах, а также роль эндогенного времени и в генезе информации подчеркивают взаимосвязь времени, информации и метаболизма в биосистемах.

1.3. Природа и свойства биологического времени

Поскольку генез информации в сенсорных структурах организма, ее время-зависимое кодирование, проведение по нервным путям, фиксация и декодирование (извлечение из памяти) являются временными процессами, энергетически зависящими от метаболизма, эндогенное (биологическое) время можно выразить через равенство:

Т = (Еinf + Еd)/ m, (1)

где Einf – энергия, сопряженная с процессингом информации (в кал или дж), Ed – энергия, диссипатировавшая при этом в тепловую, m – коэффициент, отражающий интенсивность метаболизма в единицу времени (кал/сек или дж/мс и т. д.).

Из выражения (1) следует, что рост интенсивности метаболизма и/или уменьшение объема информации приводит к ускорению биологического времени, тогда как увеличение объема новой информации, напротив, замедляет его.

Другим следствием является то, что время не тождественно информации, но они могут изменяться параллельно, однако не всегда сходно. В случае живых организмов этот тезис иллюстрирует соотношение времени и информации при хранении последней в памяти: время и информация частично диссоциированы друг от друга, время выступает лишь в роли маркера блоков информации на определенном отрезке «стрелы времени» онтогенеза. Это хорошо согласуется с функциями «нейронов времени» («time cells») в гиппо-ампе, структуре головного мозга, связанной с механизмами памяти: среди нейронов поля СА1 у обездвиженных крыс с фиксированной головой такие нейроны отслеживают время появления «выученного» сигнала (запаха), другие – контролируют текущее время фактически диссоциированно от пространства (MacDonald et al., 2013).

Вместе с тем, выражение (1) позволяет связать длительность времени как универсальную константу, отражающую ход времени (Козырев, 1989), и сопряженные переменные параметры: объем информации (Чернышева, Ноздрачев, 2006), обусловливающий длительность ее процессинга, соответствующие затраты энергии и значение Еd, а также интенсивность метаболизма. Для косных тел (например, для монолита гранита) выражение (1) также можно считать справедливым, поскольку воздействие извне как информационно значимый сигнал может отражаться, например, в микроизменениях кристаллической решетки гранита. Обмен веществ и энергии весьма замедлен (коэффициент m мал), тогда как Еd неограниченно растет, чем определяет значительную длительность времени существования монолита (Т), будучи существенно больше Einf, что и отличает подобное косное тело от живых организмов.

Это соответствует представлениям Н. А. Козырева (Козырев, 1989) об активных свойствах субстанционального времени, а также созвучно идеям А.П. Левича (2004, 2008) о том, что субстанциоальное время является причиной изменчивости и обусловливает энтропийную параметризацию «системоспецифичного» времени. Логично предположить, что поток субстанционального времени запускает на уровне организма его референты, временные процессы, совокупность которых примем за эндогенное биологическое время. Это определяет наличие у субстанционального и биологического времен сходных свойств направленности и непрерывности. При этом временные процессы, генерируемые на разных структурных уровнях организма, и эндогенное время в целом обладают такими специфическими свойствами как последовательность (поскольку временные процессы могут запускать или тормозить один другой) и дискретность в силу возможного различия у разных временных процессов таких темпоральных параметров как латентность, длительность, скорость и плотность. Один из параметров, плотность эндогенного времени, требует пояснения.